Der Wandel von IVDD zu IVDR – und die Herausforderungen

Dieser Artikel wurde ursprünglich in LabCompare veröffentlicht.

Der Wechsel von IVDD zu IVDR stellt eine wesentliche Änderung in der Regulierung der IVD-Branche dar. Während die EU-Kommission an der Auffassung festhält, dass die Gesamtstruktur und der Ansatz des Systems konsistent bleiben, stehen die Hersteller weiterhin vor erheblichen Herausforderungen.

Der Wechsel bringt einen strengeren Klassifizierungsrahmen, klarere Definitionen der Zweckbestimmung und höhere Standards für den Nachweis und die Überprüfung klinischer Evidenz. Diese Änderungen spiegeln den Fokus der EU auf die Verbesserung der Patientensicherheit und der Markttransparenz wider und führen gleichzeitig neue Compliance-Anforderungen ein, die strategische Anpassungen seitens der Akteure der Branche erfordern.

Aber was bedeutet dieser Wandel eigentlich für Hersteller und wie wirken sich diese Änderungen auf die Regulierungslandschaft und die Art und Weise aus, wie IVD-Produkte entwickelt und auf den Markt gebracht werden?

Die Entwicklung der IVD-Klassifizierung unter der IVDR

Zuvor wurden IVDs auf der Grundlage einer allgemeinen Liste kategorisiert, die den Stand der Technik und das wissenschaftliche Verständnis von 1998 widerspiegelte. Dem vorherigen System fehlte jedoch ein risikobasierter Ansatz und es war veraltet, was die EU dazu veranlasste, 2008 das von der Global Harmonization Task Force (GHTF) vorgeschlagene Klassifizierungsschema zu übernehmen. Dieses neue Rahmenwerk, das bereits in vielen Ländern weltweit implementiert ist, teilt IVDs in vier Risikoklassen ein, wobei spezifische Regeln die für jedes Produkt erforderliche regulatorische Konformitätsbewertung basierend auf dessen Risikostufe vorgeben.

Im Rahmen des neuen Klassifizierungssystems werden IVDs auf der Grundlage ihrer Zweckbestimmung und der Angaben des Herstellers kategorisiert, was ihre potenziellen Auswirkungen auf die Gesundheit der Patienten widerspiegelt. Es gibt Kategorien mit höherem Risiko für Produkte, die für risikoreiche Diagnosen wie Blutgruppenbestimmung oder Krebsfrüherkennung verwendet werden, und Kategorien mit niedrigerem Risiko für Produkte mit weniger kritischen Auswirkungen. Screening-Produkte erfordern beispielsweise andere Überlegungen als Produkte zur Diagnose oder Überwachung, da die auf der Grundlage dieser Tests getroffenen Entscheidungen unterschiedlich hohe Risiken bergen.

Die Änderung der Klassifizierung erfordert, dass die Zweckbestimmung eines IVD über den einfachen Nachweis eines Analyten hinausgeht und dessen klinische Funktion, Angaben, Indikationen und die Zielgruppe umfasst. In regulatorischer Hinsicht bedeutet die Abkehr von einer rein analytischen Zweckbestimmung den Übergang von einer einfachen Beschreibung wie „zur Messung in EDTA-Plasma bestimmt“ hin zu einer detaillierteren Definition, die die Zielpopulation, die klinische Indikation und den spezifischen Anwendungsfall beinhaltet. Beispielsweise würde die neue Beschreibung lauten: „bestimmt zur Messung in EDTA-Plasma auf dem automatischen Analysegerät [Gerätename] für menschliche Patienten im Alter von [Altersgruppe], zur Früherkennung von [Krebsart].“

Darüber hinaus müssen alle Produktkombinationen – wie etwa solche, die für automatisierte Prozesse oder in Kombination mit anderen Produkten zur Probenentnahme, Probenvorbereitung oder für andere Teile des Arbeitsablaufs verwendet werden – klar spezifiziert werden.

Schließlich müssen die Angaben als Teil der klinischen Evidenz, die die wissenschaftliche Gültigkeit, die analytische Leistung und die klinische Leistung umfasst, durch einen Leistungsbewertungsprozess (separater Plan und Bericht) validiert werden. Die IVDR betont, dass die klinische Evidenz auf ausreichenden, qualitativ hochwertigen Daten basieren sollte, um zu beurteilen, ob das IVD sicher und wirksam ist und den beabsichtigten klinischen Nutzen erzielt. Hersteller müssen den neuesten Stand der Wissenschaft berücksichtigen und vorhersehbare Risiken so weit wie möglich minimieren und dies sowohl in das Design als auch in die Benutzerinformationen (wie Warnhinweise und Kontraindikationen) einfließen lassen. Dies muss gegebenenfalls auch durch klinische Leistungs- oder Usability-Studien überprüft werden.

Planung und Compliance in der IVD-Entwicklung

Diese Änderung erfordert eine strukturierte Planung, ein umfassendes Verständnis der wissenschaftlichen, analytischen und klinischen Bewertung sowie Prüfungen gemäß den geltenden Normen. All dies muss akribisch dokumentiert werden, damit unabhängige Prüfer der Benannten Stelle (NB) dies anhand objektiver Nachweise überprüfen können. Beim Nachweis und der Untermauerung der klinischen Evidenz ist der Planungsprozess von entscheidender Bedeutung für den Lebenszyklusansatz der Medizinproduktentwicklung und das zugehörige Qualitätsmanagementsystem (ISO 13485), wie in der Leitlinie MDCG 2022-2 dargelegt.

Die IVDR legt fest, dass der Leistungsbewertungsprozess, wie in Artikel 56 und Anhang XIII beschrieben, als kontinuierlicher Prozess verstanden werden muss, der regelmäßig aktualisiert wird. Das bedeutet, dass Hersteller vor Beginn der Leistungsprüfungen über einen detaillierten Plan mit definierten Verantwortlichkeiten, Methoden und Zeitplänen verfügen müssen. Dieser Plan bildet dann die Grundlage für die tatsächlichen Berichte. Dieser Ansatz stellt sicher, dass Änderungen nachverfolgt werden, ermöglicht Anpassungen zur Vermeidung von Ineffizienzen oder unnötigen Nacharbeiten und stimmt letztendlich die Pläne mit den tatsächlichen Ergebnissen überein.

Hier sind einige Beispiele aus der IVDR oder aktuellen Normen, die „Pläne“ und „Berichte“ erfordern:

Theoretisch ist das Konzept der Planung, Durchführung und Zusammenfassung unkompliziert, insbesondere wenn QMS-Verfahren zur Definition und Steuerung von Planung, Prüfung und Berichterstattung etabliert sind. Allerdings mangelt es vielen IVD-Herstellern an angemessenen QMS-Verfahren, obwohl diese größtenteils bereits seit Jahren unter der IVDD vorgeschrieben und in der ISO 13485 definiert sind. Darüber hinaus wird dieses einfache Konzept oft nicht vollständig verstanden, und sowohl die Planung als auch die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) werden von vielen IVD-Herstellern, die in der EU jahrelang mit minimaler behördlicher Aufsicht unter der IVDD gearbeitet haben, nicht priorisiert.

Auswirkungen auf Hersteller

Unter der IVDR erfordern IVD eine klare Verifizierung und Dokumentation ihrer Zweckbestimmung anhand von Leistungsdaten. Diese Anforderung kann den Vertrieb einschränken, da Kliniker auf die vom Hersteller angegebenen spezifischen Verwendungszwecke beschränkt sind. Eine Off-Label-Verwendung ist zwar zulässig, verlagert jedoch die Verantwortung auf den Kliniker und die Validierung auf das Labor. Infolgedessen kann dies zu erheblichen Diskussionen zwischen Vertriebs- und Regulierungsteams führen, während sie daran arbeiten, die Zweckbestimmung zu definieren und die Übereinstimmung mit der klinischen Evidenz sicherzustellen. Bei kombinierten Produkten wie IVD-Kits, die in Kombination mit automatisierten Analysegeräten verwendet werden, muss der Hersteller diese Kombinationen ebenfalls validieren. Wenn der Hersteller dies nicht tut, ist das Labor für die Validierung der Kombination verantwortlich, was für das Labor zusätzlichen Kosten- und Zeitaufwand bedeutet.

Zudem können die Leistungsbewertung und der klinische Nachweis eine umfangreiche Dokumentation erfordern, insbesondere wenn die Planung unzureichend war oder der aktuelle Stand der Technik nicht ordnungsgemäß berücksichtigt wurde. Die ordnungsgemäße Anwendung der Normen zu QMS (ISO 13485), Risikomanagement (ISO 14971), Gebrauchstauglichkeit (EN 62366-1) und guter Studienpraxis (ISO 20916) ist häufig die Ursache für von Benannten Stellen festgestellte Nichtkonformitäten, die mitunter Jahre zurückreichen können. Diese Probleme lassen sich nicht einfach lösen, wenn Planungsdokumente und Verfahren fehlen oder nicht konform sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Änderungen des IVD-Klassifizierungssystems unter der IVDR erhebliche Auswirkungen auf Zweckbestimmungen und den klinischen Nachweis haben. Während Hersteller von Medizinprodukten mit dem risikobasierten Klassifizierungssystem unter der MDD vertraut sind, stellen sich viele IVD-Hersteller noch auf die Umstellung von der IVDD auf die IVDR ein. Diese Herausforderungen werden oft erst dann deutlich, wenn ihre Daten von einer unabhängigen Benannten Stelle geprüft und bewertet werden. Wie bei vielen anderen regulatorischen Prozessen sind eine gute Planung und ein entsprechendes Bewusstsein der Schlüssel zur Erfüllung der Anforderungen. Bei richtiger Vorbereitung kann die CE-Kennzeichnung unter der IVDR einfacher zu bewältigen sein, als es zunächst scheinen mag. IVD-Hersteller, die bereits ausreichend Daten gesammelt und dokumentiert haben, um ihre Angaben zu untermauern und den aktuellen Stand der Technik einzuhalten, werden den Übergang von der IVDD zur IVDR wesentlich einfacher finden – in manchen Fällen stellt er womöglich gar keine nennenswerte Herausforderung dar.

Wie geht es weiter?

Um die IVDR einzuhalten, müssen IVD-Hersteller einen systematischen Ansatz verfolgen, um den sich weiterentwickelnden Vorschriften gerecht zu werden. Obwohl der Übergang schwierig sein kann – insbesondere für diejenigen, die mit der risikobasierten Klassifizierung nicht vertraut sind –, erleichtern eine ordnungsgemäße Planung und Dokumentation den Prozess. Von fachkundiger Beratung bis hin zur Nutzung moderner Tools: Hersteller, die der regulatorischen Vorbereitung Priorität einräumen, sind besser aufgestellt, um die Anforderungen der IVDR zu erfüllen, Zeit und Geld zu sparen und der Konkurrenz einen Schritt voraus zu sein.

Über den Autor

Oliver Eikenberg ist Global QA/RA & IVDR Manager bei Pure Global. Er bringt über 17 Jahre Erfahrung im Bereich Regulatory Affairs für Medizinprodukte sowie praktische Expertise in der Produktentwicklung, Herstellung und im Produktmanagement mit. Mit einer Promotion in Analytischer Chemie und 15 Jahren Erfahrung in F&E, Herstellung und Qualitätskontrolle setzt er sich dafür ein, intelligente, effiziente Lösungen im IVDR-Sektor voranzutreiben.

Verfasst von Oliver Eikenberg, PhD, Pure Global