IVDR下的临床证据：IVD制造商的“适当水平”是什么？

在《欧盟体外诊断医疗器械法规》（EU IVDR 2017/746）下，临床证据并非新要求；然而，与IVDD相比，其定义更为明确。IVDR第56条和附件十三将临床证据定义为持续的IVD性能评估 (PE)过程，其中包括科学有效性、分析性能和临床性能。简而言之，临床证据由性能评估的数据和结论组成，旨在证明您的IVD是安全的，并且符合其预期用途。

考虑到IVDR扩展了预期用途的标准，并对总体安全引入了更严格的方法，许多IVDR制造商想知道他们需要做到什么程度才能确保提供充分的临床证据，特别是在IVDR过渡截止日期临近之际。

然而，许多IVD制造商仍低估了严谨的PE流程的必要性，以及向公告机构（NB）提供经过清晰评估和分析的PE数据及充足信息所带来的益处。由于临床证据是评估医疗器械安全有效性的首要决策标准，因此详尽的PE文件、规范的流程以及基于风险的准确数据分析，是通过公告机构（NB）审查的关键。

什么是IVDR下的性能评估？

性能评估（PE）是支持您临床证据的机制。它应该是一个结构合理、透明、迭代且持续的过程，通过该过程对数据进行评估和分析，以证明该医疗器械在其预期用途下的科学有效性、分析性能和临床性能。它必须是制造商质量管理体系（QMS）的一部分，并贯穿包括上市后在内的整个生命周期。

与许多其他流程一样，PE从规划开始。性能评估计划（PEP）必须定义数据收集方法、时间表、验收标准和人员职责。随后，根据PEP开展PE测试并收集PE数据。根据定义的数据分析方法收集并评估（评价）现有的科学或PE数据，其结论将为性能评估报告（PER）提供支持。上市后活动涵盖对前沿技术水平的持续监测和评估（例如标准、上市后性能随访 (PMPF)，以及在制造商的PMPF报告和定期安全性更新报告（PSUR）中记录的活动，如适用）。风险管理是所有这些活动的核心，应融入到每一个步骤中。

MDCG 2022-2 用简化的图表展示了 PE 流程：

来源：MDCG 2022-2

如前所述，IVD的临床证据可以通过收集有关科学有效性、分析性能和临床性能的PE数据来建立。所收集和记录的证据应达到如下水平：允许公告机构对该医疗器械的安全性能进行合格的技术文档评估（TDA），并确定其在按照制造商预期用途使用时能否实现预期的临床获益。这并不一定意味着必须进行临床性能研究。有时，由合格的评估员进行科学有效性评估，并使用足够数量的临床样本进行分析性PE测试就足够了。

IVDR并未规定特定IVD医疗器械所需测试的临床样本具体数量（某些高风险IVD参数除外，这些参数已在通用规范中定义）。这种灵活性使IVD制造商能够规划并开展适合其器械的PE测试。然而，制造商应根据医疗器械的风险分类，规划并调整其临床性能研究方案，以支持临床证据。风险等级越高，通常越需要开展临床性能研究来支持临床证据。

PE文件与验证的重要性

IVD制造商必须在开展PE测试之前，根据IVDR附件十三A部分第1.1节制定并发布PEP，否则可能会损害测试数据的完整性。如果缺乏证据表明其PE测试遵循了最初的PEP（以及预定义的验收标准），公告机构（NB）的评审员可能会认为PEP是在测试后修改的，以迎合测试结果。NB审核员可以轻松验证和追踪PEP的发布时间、执行过程以及PE测试的开展时间。如果这段时间线不清晰，通常会引发质疑，例如：PE流程是否定义不清？为什么没有按照IVDR的要求进行记录？为什么没有包含验收标准和PE数据分析方法？因此，为了提高您的设计开发和CE Marking过程的效率，IVD企业应严格遵守IVDR中明确规定的PE文件记录流程和要求。

许多IVD制造商难以建立结构化且敏捷高效的PE流程，同时又不限制设计和开发活动的创新。即使是建立一个描述其PE活动的QMS程序，或者在启动PE活动之前制定一个明确的PE计划，这些基本要求对许多公司来说仍然是一项重大挑战。这通常归因于QMS流程不完善、相关培训匮乏，以及对IVDR及MDCG 2022-2等解释性指南中规定的PE要求理解不足。

PE报告必须详尽

在PER中对PE结果、结论和合理解释进行充分记录，对于制造商通过TDA至关重要，因为NB审核员无权代表制造商对任何数据进行解读。如果记录和理由表述不清，可能会导致NB评审员做出最坏情况的估判，从而要求进行额外的临床性能测试或PMPF研究。评估文件充分性的一个好方法是自问：您是否愿意基于PEP和PER中展示的PE数据和客观证据来发布您的IVD医疗器械？如果您缺乏内部能力，合格的临床评估员可以协助您完成PER的最终撰写，以确保其符合NB审核员的要求。

遗留医疗器械可能需要新的临床证据来支持修改后的预期用途

在IVDR下修改和/或扩展预期用途的遗留IVD医疗器械制造商，可能需要重新定义其整体PE活动、科学有效性、分析性能和临床性能测试，以提供充分的临床证据。在某些情况下，如果在医疗器械设计和开发时未建立PE流程，则可能需要追溯性地制定PEP。若是如此，制造商应在其PE流程中清晰描述这种追溯方法，并根据IVDR要求和前沿技术标准重写PEP和PER。通常，对PEP和PER进行重大更新需要对所做的调整和变更提供详细的合理解释及风险评估。如果未做到这一点，制造商可能会面临来自NB评审员的大量问询。

如果PE信息质量优良且有清晰的记录和验证，许多此类情况都可以轻松避免。应用收集到的上市后监督 (PMS) 数据可以进一步支持特定技术或标志物等临床证据。PMS数据还可以证实该技术或医疗器械已相当成熟，并处于制造商的良好控制之下。这进一步降低了该医疗器械的整体风险，有助于您的NB审查顺利通过。

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