Klinische Evidenz unter IVDR: Was ist ein „angemessenes Niveau“ für IVD-Hersteller?

Klinische Nachweise sind keine neue Anforderung unter der In-vitro-Diagnostika-Verordnung (EU IVDR 2017/746); im Vergleich zur IVDD sind sie jedoch klarer definiert. Artikel 56 und Anhang XIII der IVDR definieren klinische Nachweise als einen kontinuierlichen Prozess der Leistungsbewertung (PE) für IVDs, der die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung umfasst. Vereinfacht ausgedrückt umfassen klinische Nachweise die Daten und Erkenntnisse aus der Leistungsbewertung, um nachzuweisen, dass Ihr IVD sicher ist und seiner Zweckbestimmung entsprechend funktioniert.

Angesichts der erweiterten Kriterien der IVDR für die Zweckbestimmung und der Einführung eines allgemein strengeren Sicherheitsansatzes fragen sich viele IVDR-Hersteller, wie weit sie gehen müssen, um sicherzustellen, dass sie ausreichende klinische Nachweise erbringen, insbesondere da die Übergangsfristen der IVDR näher rücken.

Viele IVD-Hersteller unterschätzen jedoch immer noch die Notwendigkeit eines sorgfältigen PE-Prozesses sowie die Vorteile, die sich aus der Bereitstellung klar bewerteter und analysierter PE-Daten und eines angemessenen Informationsniveaus für Benannte Stellen (Notified Bodies, NBs) ergeben. Da der klinische Nachweis das ausschlaggebende Entscheidungskriterium für ein sicheres und wirksames Produkt ist, sind eine gründliche PE-Dokumentation, ein strukturierter Prozess und eine risikobasierte, präzise Datenanalyse der Schlüssel zum Bestehen einer Überprüfung durch die Benannte Stelle.

Was ist die Leistungsbewertung unter der IVDR?

Die Leistungsbewertung (PE) ist der Mechanismus, der Ihre klinischen Nachweise stützt. Sie sollte ein gut strukturierter, transparenter, iterativer und kontinuierlicher Prozess sein, bei dem Daten bewertet und analysiert werden, um die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinische Leistung des Produkts für seine Zweckbestimmung nachzuweisen. Sie muss Teil des Qualitätsmanagementsystems (QMS) des Herstellers sein und erstreckt sich über den gesamten Lebenszyklus des Produkts, einschließlich der Phase nach dem Inverkehrbringen (Post-Market).

Wie viele andere Prozesse beginnt auch die PE mit der Planung. Der Leistungsbewertungsplan (PEP) muss die Datenerfassungsmethoden, Zeitpläne, Akzeptanzkriterien und Verantwortlichkeiten des Personals festlegen. Die Datenerfassung im Rahmen der PE-Prüfung wird dann gemäß dem PEP durchgeführt. Verfügbare wissenschaftliche oder PE-Daten werden gesammelt und auf der Grundlage der definierten Datenanalyse bewertet (evaluiert), deren Schlussfolgerungen in den Leistungsbewertungsbericht (PER) einfließen. Post-Market-Aktivitäten umfassen die kontinuierliche Überwachung und Bewertung des Stands der Technik (z. B. Normen, Aktivitäten zur Leistungsnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen (PMPF), die gegebenenfalls im PMPF-Bericht und im regelmäßigen aktualisierten Sicherheitsbericht (PSUR) des Herstellers dokumentiert sind). Das Risikomanagement bildet den Kern all dieser Aktivitäten und sollte in jedem Schritt einbezogen werden.

MDCG 2022-2 veranschaulicht den PE-Prozess in einer vereinfachten Grafik:

Quelle: MDCG 2022-2

Wie bereits erwähnt, kann der klinische Nachweis für IVDs durch die Erfassung von PE-Daten zur wissenschaftlichen Validität, zur analytischen Leistung und zur klinischen Leistung erbracht werden. Die Nachweise sollten in einem Umfang gesammelt und dokumentiert werden, der eine qualifizierte Bewertung der technischen Dokumentation (Technical Documentation Assessment, TDA, durch eine Benannte Stelle) hinsichtlich der Sicherheit des Produkts ermöglicht und zeigt, ob es bei bestimmungsgemäßer Verwendung durch den Hersteller den beabsichtigten klinischen Nutzen erzielt. Dies bedeutet nicht zwangsläufig, dass klinische Leistungsstudien durchgeführt werden müssen. Manchmal reichen eine Bewertung der wissenschaftlichen Validität durch qualifizierte Gutachter und analytische PE-Prüfungen mit einer ausreichenden Anzahl klinischer Proben aus.

Die IVDR schreibt keine genaue Anzahl an zu testenden klinischen Proben für bestimmte IVD-Produkte vor (ausgenommen hiervon sind einige Hochrisiko-IVD-Parameter, für die diese in den Gemeinsamen Spezifikationen [Common Specifications] festgelegt sind). Diese Flexibilität ermöglicht es IVD-Herstellern, die für ihr Produkt angemessenen PE-Prüfungen zu planen und durchzuführen. Hersteller sollten jedoch darauf achten, ihren Ansatz für klinische Leistungsstudien so zu skalieren, dass er den klinischen Nachweis entsprechend der Risikoklassifizierung des Produkts stützt. Je höher die Risikoklasse ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass klinische Leistungsstudien zur Untermauerung des klinischen Nachweises erforderlich sind.

Die Bedeutung der PE-Dokumentation und -Verifizierung

IVD-Hersteller müssen einen PEP gemäß IVDR, Anhang XIII, Teil A, Abschnitt 1.1 definieren und einreichen, bevor sie PE-Prüfungen durchführen, da ein Versäumnis die Integrität ihrer Prüfdaten gefährden könnte. Ohne den Nachweis, dass ihre PE-Prüfungen dem ursprünglichen PEP (und den vorab festgelegten Akzeptanzkriterien) folgten, könnten die Prüfer der Benannten Stelle zu dem Schluss kommen, dass der PEP nachträglich überarbeitet wurde, um die Testergebnisse zu untermauern. Auditoren der Benannten Stellen können leicht überprüfen und nachverfolgen, wann PEPs freigegeben wurden, wie sie befolgt wurden und wann die PE-Prüfung stattfand. Wenn dieser Zeitablauf nicht eindeutig ist, wirft dies in der Regel Fragen auf, wie z. B.: Ist der PE-Prozess nicht klar definiert? Warum ist er nicht wie unter der IVDR gefordert dokumentiert? Warum sind Akzeptanzkriterien und Methoden für die PE-Datenanalyse nicht enthalten? Um Ihre Design- und Entwicklungsaktivitäten sowie den Prozess der CE-Kennzeichnung effizienter zu gestalten, sollten IVD-Unternehmen daher die klar definierten PE-Dokumentationsprozesse und -Anforderungen der IVDR strikt befolgen.

Viele IVD-Hersteller tun sich schwer damit, einen strukturierten, aber dennoch agilen und effizienten PE-Prozess zu implementieren, der die Innovation aus den Design- und Entwicklungsaktivitäten nicht einschränkt. Die einfache Anforderung, über ein QMS-Verfahren zu verfügen, das ihre PE-Aktivitäten beschreibt, oder vor Beginn der PE-Aktivitäten einen klar definierten PE-Plan zu haben, stellt für viele Unternehmen nach wie vor eine große Herausforderung dar. Dies liegt häufig an unzureichenden QMS-Prozessen, mangelnder Schulung und einem fehlenden Verständnis der in der IVDR und in Interpretationsleitlinien wie der MDCG 2022-2 definierten PE-Anforderungen.

PE-Berichterstattung muss gründlich sein

Eine angemessene Dokumentation der PE-Ergebnisse, Schlussfolgerungen und Begründungen im PER ist entscheidend für den Erfolg der TDA des Herstellers, da Auditoren der Benannten Stellen keine Daten im Namen des Herstellers interpretieren dürfen. Wenn die Dokumentation und die Begründungen nicht klar formuliert sind, kann dies zu einer Worst-Case-Einschätzung durch die Prüfer der Benannten Stelle führen, was die Durchführung zusätzlicher klinischer Leistungsprüfungen oder PMPF-Studien erforderlich machen kann. Eine gute Methode, um die Angemessenheit zu überprüfen, besteht darin, sich selbst zu fragen, ob Sie Ihr IVD-Produkt auf der Grundlage der PE-Daten und der in Ihrem PEP und PER dargelegten objektiven Nachweise freigeben würden. Wenn Sie nicht über die entsprechenden internen Kapazitäten verfügen, können qualifizierte klinische Gutachter Sie bei der finalen Erstellung Ihres PER unterstützen, um sicherzustellen, dass dieser den Anforderungen der Auditoren der Benannten Stelle entspricht.

Bestandsgeräte benötigen unter Umständen neue klinische Nachweise zur Unterstützung einer geänderten Zweckbestimmung

Hersteller von Bestands-IVDs (Legacy Devices), die mit einer geänderten und/oder erweiterten Zweckbestimmung unter der IVDR arbeiten, müssen unter Umständen ihre gesamten PE-Aktivitäten, die wissenschaftliche Validität, die analytische Leistung und die klinischen Leistungsprüfungen neu definieren, um den klinischen Nachweis zu erbringen. In einigen Fällen muss der PEP nachträglich erstellt werden, falls der PE-Prozess zum Zeitpunkt der Konzeption und Entwicklung des Produkts noch nicht etablitwar. In diesem Fall sollten Hersteller diesen retrospektiven Ansatz in ihrem PE-Prozess klar beschreiben und den PEP sowie den PER gemäß den IVDR-Anforderungen und dem aktuellen Stand der Technik neu verfassen. Typischerweise erfordern wesentliche Aktualisierungen des PEP und PER detaillierte Begründungen und Risikobewertungen für die vorgenommenen Anpassungen und Änderungen. Geschieht dies nicht, müssen die Hersteller mit kritischen Fragen seitens der Prüfer der Benannten Stelle rechnen.

Viele dieser Szenarien lassen sich leicht vermeiden, wenn die PE-Informationen von hoher Qualität sind sowie klar dokumentiert und verifiziert werden. Die Einbindung gesammelter Daten aus der Post-Market-Überwachung (PMS) kann den klinischen Nachweis, beispielsweise für eine bestimmte Technologie oder einen Marker, zusätzlich stützen. PMS-Daten können auch belegen, dass die Technologie oder das Produkt etabliert ist und vom Hersteller gut kontrolliert wurde. Dies verringert das Gesamtrisiko für das Produkt weiter, was zum Erfolg der Überprüfung durch Ihre Benannte Stelle beiträgt.

Wenn Sie Unterstützung bei der Einrichtung von PE-Prozessen, der Aktualisierung Ihres QMS auf die IVDR oder Hilfe beim Verfassen der PE-Dokumentation benötigen, kann Pure Global helfen. Unsere SMART-Softwaretools optimieren die Sammlung und Bewertung wissenschaftlicher Daten sowie die Auswahl ähnlicher oder gleichwertiger Produkte auf dem EU-Markt. Erfahren Sie mehr über unsere Unterstützung bei der Leistungsbewertung.