Prove cliniche sotto IVDR: qual è un “livello adeguato” per i produttori di IVD?

L'evidenza clinica non costituisce un nuovo requisito ai sensi del Regolamento relativo ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (UE IVDR 2017/746); tuttavia, rispetto alla direttiva IVDD, esso risulta oggi definito in modo molto più chiaro. L'articolo 56 e l'allegato XIII dell'IVDR definiscono l'evidenza clinica come un processo continuo di valutazione delle prestazioni (PE) per gli IVD, che comprende la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche. In parole semplici, l'evidenza clinica è costituita dai dati e dai risultati emersi dalla valutazione delle prestazioni volti a dimostrare che il dispositivo IVD è sicuro e performante in conformità alla sua destinazione d'uso.

Considerando l'ampliamento dei criteri per la destinazione d'uso introdotto dall'IVDR e un approccio generalmente più rigoroso alla sicurezza, molti fabbricanti si chiedono fino a che punto debbano spingersi per garantire la presentazione di un'evidenza clinica adeguata, specialmente con l'approssimarsi delle scadenze per la transizione all'IVDR.

Tuttavia, molti fabbricanti di IVD sottovalutano ancora la necessità di un accurato processo di valutazione delle prestazioni, così come i vantaggi di fornire agli organismi notificati (NB) dati di PE chiaramente valutati e analizzati e un livello di informazioni adeguato. Poiché l'evidenza clinica costituisce il criterio decisionale cardine per dimostrare la sicurezza e l'efficacia di un dispositivo, una documentazione di PE approfondita, un processo ben strutturato e un'analisi accurata dei dati basata sul rischio sono fondamentali per superare la revisione da parte dell'NB.

Cos'è la valutazione delle prestazioni ai sensi dell'IVDR?

La valutazione delle prestazioni (PE) è il meccanismo alla base dell'evidenza clinica. Deve configurarsi come un processo ben strutturato, trasparente, iterativo e continuo, attraverso il quale i dati vengono valutati e analizzati per dimostrare la validità scientifica, le prestazioni analitiche e le prestazioni cliniche del dispositivo in relazione alla sua destinazione d'uso. Tale processo deve essere parte integrante del QMS del fabbricante e coprire l'intero ciclo di vita del dispositivo, inclusa la fase post-market.

Come molti altri processi, la PE ha inizio con la pianificazione. Il piano di valutazione delle prestazioni (PEP) deve definire i metodi di raccolta dei dati, le tempistiche, i criteri di accettazione e le responsabilità del personale. La raccolta dei dati derivanti dai test di PE viene quindi condotta in conformità al PEP. I dati scientifici o di PE disponibili vengono raccolti e valutati (sottoposti ad appraisal) sulla base dell'analisi dei dati definita; le conclusioni di tale processo confluiranno nel rapporto di valutazione delle prestazioni (PER). Le attività post-market riguardano il monitoraggio continuo e la valutazione dello stato dell'arte (ad esempio standard, attività di Post Market Performance Follow-up (PMPF) documentate nel rapporto PMPF del fabbricante e nel rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR), ove applicabile). La gestione del rischio costituisce il nucleo di tutte queste attività e deve essere inclusa in ogni fase.

MDCG 2022-2 illustra il processo PE in un grafico semplificato:

fonte: MDCG 2022-2

Come indicato, l'evidenza clinica per gli IVD può essere stabilita raccogliendo dati di PE relativi a validità scientifica, prestazioni analitiche e prestazioni cliniche. Tali prove devono essere raccolte e documentate a un livello tale da consentire una valutazione qualificata della documentazione tecnica (TDA da parte dell'organismo notificato) in merito alla sicurezza del dispositivo e alla sua capacità di raggiungere i benefici clinici previsti se utilizzato come indicato dal fabbricante. Ciò non significa necessariamente che si debbano sempre condurre studi di prestazioni cliniche. In alcuni casi, sono sufficienti la valutazione della validità scientifica da parte di valutatori qualificati e i test analitici di PE eseguiti su un numero adeguato di campioni clinici.

L'IVDR non definisce un numero specifico di campioni clinici da testare per determinati dispositivi IVD (fatta eccezione per alcuni parametri IVD ad alto rischio, per i quali sono previste Specifiche Comuni). Questa flessibilità consente ai fabbricanti di IVD di pianificare ed eseguire i test di PE più appropriati per il proprio dispositivo. Tuttavia, i fabbricanti dovrebbero pianificare di parametrare il proprio approccio agli studi di prestazioni cliniche a supporto dell'evidenza clinica in base alla classe di rischio del dispositivo. Maggiore è la classe di rischio, maggiore sarà la probabilità che si rendano necessari studi di prestazioni cliniche a supporto dell'evidenza clinica.

L'importanza della documentazione e della verifica della PE

I fabbricanti di IVD devono definire ed emettere un PEP in conformità all'allegato XIII, parte A, sezione 1.1 dell'IVDR prima di condurre i test di PE, in quanto la mancata pianificazione potrebbe compromettere l'integrità dei dati di test. Senza la prova che i test di PE abbiano seguito il PEP originale (e i relativi criteri di accettazione predefiniti), i valutatori dell'NB potrebbero giungere alla conclusione che il PEP sia stato modificato a posteriori per giustificare i risultati ottenuti. Gli auditor dell'NB possono facilmente verificare e tracciare le date di rilascio dei PEP, come siano stati seguiti e quando siano stati eseguiti i test di PE. Se questa cronologia non risulta chiara, solitamente sorgono dubbi, quali: il processo di PE non è chiaramente definito? Perché non è documentato come richiesto dall'IVDR? Perché non sono inclusi i criteri di accettazione e i metodi per l'analisi dei dati di PE? Pertanto, al fine di rendere più efficienti le attività di progettazione e sviluppo e il processo di marcatura CE, le aziende del settore IVD dovrebbero seguire rigorosamente i requisiti e i processi di documentazione di PE ben definiti nell'IVDR.

Molti fabbricanti di IVD riscontrano difficoltà nell'implementare un processo di PE strutturato ma al contempo agile ed efficiente, che non ostacoli l'innovazione derivante dalle attività di progettazione e sviluppo (Design & Development). Il semplice requisito di disporre di una procedura del QMS che descriva le attività di PE o di avere un piano di PE chiaramente definito prima di avviare tali attività rappresenta tuttora una sfida notevole per molte aziende. Ciò è spesso dovuto a processi del QMS inadeguati, nonché a una carenza di formazione e comprensione dei requisiti di PE definiti nell'IVDR e nelle linee guida interpretative, come la MDCG 2022-2.

La rendicontazione della PE deve essere approfondita

Un'adeguata documentazione dei risultati, delle conclusioni e delle motivazioni (rationale) nel PER è fondamentale per il successo della TDA del fabbricante, poiché gli auditor dell'NB non sono autorizzati a interpretare i dati per suo conto. Se la documentazione e le motivazioni non sono espresse in modo chiaro, i valutatori dell'NB potrebbero adottare un approccio basato sullo scenario peggiore (worst-case estimation), con la conseguente necessità di condurre ulteriori test di prestazioni cliniche o studi di PMPF. Un buon metodo per verificare tale adeguatezza consiste nel chiedersi se si autorizzerebbe l'immissione in commercio del proprio dispositivo IVD sulla base dei dati di PE e delle prove oggettive presentate nel PEP e nel PER. Qualora non si disponga delle competenze interne necessarie, valutatori clinici qualificati possono supportare la stesura finale del PER per garantire la conformità ai requisiti degli auditor dell'NB.

I dispositivi legacy potrebbero necessitare di nuove evidenze cliniche a supporto di una destinazione d'uso modificata

I fabbricanti di dispositivi IVD legacy che operano con una destinazione d'uso modificata e/o ampliata ai sensi del regolamento IVDR potrebbero dover ridefinire le proprie attività complessive di valutazione delle prestazioni (PE), la validità scientifica, le prestazioni analitiche e i test delle prestazioni cliniche per dimostrare l'evidenza clinica. In alcuni casi, potrebbe essere necessario redigere il PEP retrospettivamente, qualora il processo di PE non fosse ancora stato definito all'epoca della progettazione e dello sviluppo del dispositivo. In questo caso, i fabbricanti dovrebbero descrivere chiaramente tale approccio retrospettivo nel proprio processo di PE e riscrivere il PEP e il PER in conformità ai requisiti dell'IVDR e agli standard dello stato dell'arte. Di norma, gli aggiornamenti sostanziali al PEP e al PER richiedono giustificazioni dettagliate e valutazioni del rischio relative agli adeguamenti e alle modifiche introdotte. In caso contrario, i fabbricanti rischiano di dover rispondere a rilievi significativi da parte dei valutatori dell'NB.

Molti di questi scenari possono essere facilmente evitati garantendo che le informazioni relative alla PE siano di alta qualità, oltre che chiaramente documentate e verificate. L'integrazione dei dati di sorveglianza post-commercializzazione (PMS) raccolti può supportare ulteriormente l'evidenza clinica, ad esempio per una tecnologia o un biomarcatore specifico. I dati PMS possono inoltre confermare che la tecnologia o il dispositivo sia ormai consolidato sul mercato e adeguatamente controllato dal fabbricante. Ciò riduce ulteriormente il profilo di rischio complessivo del dispositivo, contribuendo al buon esito della valutazione da parte dell'NB.

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