Preuves cliniques en vertu du RIV: qu'est-ce qu'un niveau adéquat pour les fabricants de DIV?

La preuve clinique n'est pas une nouvelle exigence sous le règlement relatif aux dispositifs de diagnostic in vitro (UE IVDR 2017/746) ; elle est toutefois définie de manière bien plus précise que sous la directive DIVD. L'article 56 et l'annexe XIII du règlement IVDR définissent la preuve clinique comme le résultat d'un processus continu d'évaluation des performances (PE) des DIV, englobant la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. En termes plus simples, la preuve clinique rassemble les données et les conclusions issues de l'évaluation des performances afin de démontrer que votre DIV est sûr et qu'il fonctionne conformément à sa destination.

Compte tenu de l'élargissement de la définition de la destination sous l'IVDR et de l'introduction d'une approche plus rigoureuse de la sécurité en général, de nombreux fabricants de DIV se demandent quel niveau de preuve clinique ils doivent fournir, d'autant plus que les échéances de transition de l'IVDR approchent à grands pas.

Néanmoins, de nombreux fabricants de DIV sous-estiment encore l'importance d'un processus d'évaluation des performances rigoureux, ainsi que les avantages de soumettre aux organismes notifiés (ON) des données d'évaluation des performances clairement étayées et analysées. La preuve clinique étant le critère décisionnel ultime pour attester de la sécurité et de l'efficacité d'un dispositif, une documentation solide, un processus structuré et une analyse précise des données basée sur le risque sont indispensables pour franchir avec succès l'évaluation d'un organisme notifié.

Qu'est-ce que l'évaluation des performances sous l'IVDR ?

L'évaluation des performances (EP) est le socle de votre preuve clinique. Il doit s'agir d'un processus structuré, transparent, itératif et continu d'évaluation et d'analyse des données visant à démontrer la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques du dispositif pour sa destination. Ce processus doit être intégré au système de management de la qualité (SMQ) du fabricant et se poursuivre tout au long du cycle de vie du dispositif, y compris en phase post-commercialisation.

Comme tout autre processus, l'évaluation des performances débute par la planification. Le plan d'évaluation des performances (PEP) doit définir les méthodes de collecte de données, le calendrier, les critères d'acceptation et les responsabilités du personnel. La collecte de données issues des essais d'évaluation des performances est ensuite menée conformément à ce PEP. Les données scientifiques ou d'évaluation des performances disponibles sont rassemblées et évaluées (analysées) selon la méthode d'analyse définie, et leurs conclusions alimenteront le rapport d'évaluation des performances (PER). Les activités post-commercialisation couvrent la veille et l'évaluation continues de l'état de l'art (normes, activités de suivi des performances après commercialisation (PMPF) consignées dans le rapport de PMPF et, le cas échéant, dans le rapport périodique actualisé de sécurité - PSUR). La gestion des risques est au cœur de l'ensemble de ces étapes et doit y être systématiquement intégrée.

Le guide MDCG 2022-2 illustre ce processus d'évaluation des performances sous forme d'un schéma simplifié :

Source : MDCG 2022-2

Comme indiqué, la preuve clinique pour les DIV est établie par la collecte de données d'évaluation des performances portant sur la validité scientifique, les performances analytiques et les performances cliniques. Ces données doivent être recueillies et documentées de manière à permettre une évaluation de la documentation technique (TDA par l'organisme notifié) concernant la sécurité du dispositif et sa capacité à apporter les bénéfices cliniques attendus lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions du fabricant. Cela ne signifie pas pour autant qu'il faille systématiquement mener des études de performances cliniques. Dans certains cas, une évaluation de la validité scientifique par des évaluateurs qualifiés et des essais analytiques d'évaluation des performances sur un nombre suffisant d'échantillons cliniques s'avèrent suffisants.

L'IVDR ne spécifie pas de nombre précis d'échantillons cliniques à tester pour les dispositifs IVD (sauf pour certains paramètres à haut risque pour lesquels des spécifications communes s'appliquent). Cette souplesse permet aux fabricants de planifier et de réaliser les essais d'évaluation des performances les plus adaptés à leur dispositif. Il convient toutefois d'adapter l'approche des études de performances cliniques à la classe de risque du dispositif afin d'étayer solidement la preuve clinique. Plus la classe de risque est élevée, plus il est probable que des études de performances cliniques soient requises pour soutenir cette preuve clinique.

L'importance de la documentation et de la vérification de l'évaluation des performances

Les fabricants de DIV doivent élaborer et approuver un PEP conformément à l'annexe XIII de l'IVDR, partie A, section 1.1, avant de procéder aux essais d'évaluation des performances. Ne pas le faire peut compromettre l'intégrité et la recevabilité des données d'essais. En effet, sans preuve que les essais d'évaluation des performances ont été menés selon le PEP initial (et ses critères d'acceptation prédéfinis), les évaluateurs de l'organisme notifié pourraient suspecter que le plan a été modifié a posteriori pour s'adapter aux résultats obtenus. Les auditeurs des organismes notifiés peuvent facilement retracer les dates d'approbation des PEP, la manière dont ils ont été appliqués et les périodes de réalisation des essais. Si cette chronologie manque de clarté, elle suscite inévitablement des interrogations : le processus d'évaluation des performances est-il mal défini ? Pourquoi n'est-il pas documenté conformément aux exigences de l'IVDR ? Pourquoi les critères d'acceptation et les méthodes d'analyse des données n'y figurent-ils pas ? Dès lors, afin de fluidifier les étapes de conception, de développement et de marquage CE, les fabricants d'IVD doivent respecter scrupuleusement les exigences documentaires imposées par l'IVDR.

De nombreux fabricants d'IVD peinent à mettre en œuvre un processus d'évaluation des performances à la fois structuré, agile et efficace, sans pour autant freiner l'innovation au cours des activités de conception et de développement. L'obligation pourtant simple de disposer d'une procédure SMQ encadrant les activités d'évaluation des performances, ou d'établir un plan d'évaluation des performances clair avant d'initier ces activités, représente encore un défi de taille pour de nombreuses entreprises. Cette situation découle souvent de processus SMQ lacunaires, d'un manque de formation ou d'une mauvaise compréhension des exigences de l'IVDR et des guides d'orientation associés, tels que le MDCG 2022-2.

Les rapports d'évaluation des performances doivent être exhaustifs

Une documentation adéquate des résultats, conclusions et justifications de l'évaluation des performances au sein du PER est indispensable à la réussite de l'évaluation de la documentation technique (TDA par l'organisme notifié), car les auditeurs des organismes notifiés ne sont pas habilités à interpréter les données à la place du fabricant. Si les explications et les justifications manquent de clarté, l'organisme notifié adoptera l'approche la plus prudente (scénario du pire), ce qui peut vous contraindre à réaliser des études de performances cliniques ou de PMPF supplémentaires. Un bon moyen d'évaluer la pertinence de votre dossier est de vous poser la question suivante : autoriseriez-vous la mise sur le marché de votre dispositif IVD sur la seule base des données et des preuves objectives figurant dans vos PEP et PER ? Si vous ne disposez pas des ressources nécessaires en interne, des évaluateurs cliniques qualifiés peuvent vous accompagner dans la rédaction finale de votre PER afin de garantir sa conformité aux attentes des auditeurs.

Les dispositifs hérités pourraient nécessiter de nouvelles preuves cliniques pour étayer une destination révisée

Les fabricants de DMDIV existants (« legacy ») dont la destination a été révisée ou élargie sous l'IVDR pourraient devoir redéfinir l'ensemble de leurs activités d'évaluation des performances (PE), de la validité scientifique aux performances analytiques et cliniques, afin d'établir des preuves cliniques suffisantes. Dans certains cas, le plan d'évaluation des performances (PEP) devra être élaboré de manière rétrospective, si aucun processus d'évaluation des performances (PE) n'était en place au moment de la conception et du développement du dispositif. Si tel est le cas, les fabricants doivent décrire clairement cette approche rétrospective au sein de leur processus de PE, et rédiger le PEP ainsi que le rapport d'évaluation des performances (PER) conformément aux exigences de l'IVDR et à l'état de l'art. En règle générale, les mises à jour substantielles du PEP et du PER requièrent des justifications détaillées et des évaluations des risques liées aux adaptations et modifications apportées. À défaut, les fabricants s'exposent à des questions majeures de la part des évaluateurs de l'organisme notifié (NB).

La plupart de ces situations peuvent être évitées si les informations relatives à l'évaluation des performances (PE) sont de haute qualité, clairement documentées et vérifiées. L'intégration des données de surveillance après commercialisation (PMS) collectées permet d'étayer davantage les preuves cliniques, par exemple pour une technologie ou un marqueur spécifique. Ces données de PMS permettent également de démontrer que la technologie ou le dispositif est bien établi et parfaitement maîtrisé par le fabricant. Cela réduit le profil de risque général du dispositif, facilitant ainsi la réussite de l'évaluation par l'organisme notifié (NB).

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