ISO 10993-1:2025全球过渡：七系评价 | Pure Global

​标准已发生变更，但监管机构并未同步改变。以下是构建单一生物安全证据核心的实操架构，该架构可通用无阻，无需假装每个市场都完全相同。​

TL;DR

ISO于2025年11月发布了第6版ISO 10993-1。新版标准围绕ISO 14971风险管理进行了重组，更加关注暴露时间、材料表征和生物学危害识别，并贯穿医疗器械的整个生命周期¹。这​并不​意味着对ISO 10993-1:2025符合性声明现在能在所有地方都发挥完全相同的作用。

• ​美国已做出调整，但仅限于部分认可。​FDA于2026年5月25日认可了第2025版，从认可范围中排除了两项要素，警告了长期接触器械可能存在遗传毒性冲突，并将继续接受对第2018版的符合性声明，直至2029年7月1日²。
• ​其他监管机构的实施节奏各不相同。​加拿大卫生部目前认可第2018版³。中国现行的GB/T 16886.1-2022等同采用ISO 10993-1:2018⁴。现行MHRA指南探讨的是第2018版，而大不列颠指定的部分1版本则更为陈旧⁵⁶。澳大利亚将ISO 10993视为公认的技术现状而非强制性途径⁷。日本正在积极就第六版的变更进行沟通传达⁸⁹。
• ​生物学评价并非一套标准测试套餐。​它是一项风险管理论证，关联了器械接触与暴露、组分与工艺信息、现有证据、化学表征、毒理学评估、所选生物学测试，以及临床与上市后认知。正如每项委托开展的测试都需要有明确目的，每一个省略的终点同样需要合理的理由。
• ​可复用的单元是单一受控核心加上本地覆盖层。​将器械描述、接触模型、材料/工艺清单、证据图谱、测试报告和差距决策集中存放在单个核心卷宗中。然后添加覆盖层，明确各监管机构认可的版本、排除项、指南、申报格式以及待定问题。
• ​如实统计证据。​对包含58,785行的FDA召回导出数据进行文本检索发现，有112个产品行提及生物相容性、细胞毒性或生物学测试问题。经召回行动层面的去重后，整理为25起召回行动；其中单起行动即产生了75行数据。数据库中的数据行并不等同于独立的失效事件。

因此，操作目标并不是“通过ISO 10993”。而是：​针对最终成品医疗器械维持具有可防御性的生物安全结论，然后向各个监管机构展示证据如何支持其各自的要求。​

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2026 年是版本分化之年

​首先给出核心结论：ISO 10993-1:2025在国际上属于现行标准，但Part 1的法规状态在不同管辖区各有差异。“我们符合最新版本”与“该监管机构接受我们的符合性声明”是截然不同的两句话。​

ISO将第六版描述为与ISO 14971保持一致的全面重组。该版本新增或澄清了暴露时间、器械及材料表征、生物学危害识别和术语体系，并增加了附录材料以解释结构调整的原因¹。这一点至关重要，因为生物学评价如今应当减少对直接抄袭附录表格的依赖，而更应呈现为医疗器械风险管理文件中生物学风险评估的部分。

首个实操陷阱是误以为标准发布即意味着监管同步更新。事实并非如此。标准可以处于以下不同状态：

1. ISO发售的最新版本；
2. 被监管机构全部或部分认可；
3. 被指定或协调以获得法律上的符合性推定；
4. 在监管机构现行指南中被引用；
5. 转化采纳为国家标准；或
6. 作为有价值的技术现状证据，但未经任何正式认可。

上述状态彼此相关，但不可相互混淆或替代。

美国展现了这种细微差别。FDA认可2-313对ISO 10993-1:2025仅为​部分​认可。它不认可条款6.5.11.3中的短语“消费品”，也不认可关于生物学风险估计的条款6.9。FDA指出后者与其认可的ISO 14971框架存在冲突。它还警告称，第六版中新增的遗传毒性条款可能无法在所有长期接触器械上与FDA的2023指南中的终点表保持一致，并鼓励申请人在开始评价前与审评办公室联系²。同时，FDA设定了较长的过渡期：对第五版ISO 10993-1:2018的符合性声明在​2029年7月1日​前依然予以接受²。

欧洲则需要另一种区分。根据MDR第8条，仅当协调标准的引用已发布于官方公报时，该标准才能产生符合性推定¹⁰。目前的MDR协调标准清单（包括2026年6月17日的更新）包含了ISO 10993的若干部分，但并不包含Part 1的引用¹¹。这并不意味着ISO 10993-1:2025不可使用。它意味着技术文档不应主张清单未提供的Part 1第8条符合性推定。制造商仍须证明符合通用安全与性能要求，并说明所选标准、方法和证据如何代表技术现状。

因此，正确的问题并不是：“全球要求使用哪个ISO版本？”这并没有任何实际意义上的全球统一答案。相反，应当提出以下问题：

• 本次申报必须满足哪项法规要求？
• 监管机构目前认可、指定、引用或期望的是Part 1的哪个版本或哪个国家转化版本？
• 其认可属于全面认可、部分认可，还是附带监管机构特有的限制条件？
• 卷宗是依赖于符合性声明，还是将该标准用作支持性的技术现状证据？
• 在用于生成证据的版本与用于准备本次申报的版本之间发生了哪些变化？

请在管辖区覆盖层中回答这五个问题。切勿将其埋没在实验室报告中。

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测试矩阵并非生物学评价

​核心结论先行：测试只是评价内部的一种可能证据来源。评价本身则是经过记录的推理过程，用于识别生物学危害、估计并控制风险，并对剩余生物学风险对于器械的预期用途是否可接受作出结论。​

熟悉的失败模式始于器械接触类别，止于一份测试组合的报价单。这一流程之所以具有吸引力，是因为它能生成采购订单。但它的薄弱之处在于跳过了监管机构真正需要审查的决策：为什么选择这些终点、为什么选择这些测试样品、为什么选择这些提取条件，以及为什么所得证据能够支持最终成品器械。

ISO 14971提供了主导逻辑：在器械生命周期中识别危害、估计和评价风险、实施控制措施、评价剩余风险，并监测生产和生产后信息 ¹²。ISO 10993-1将该逻辑应用于生物学安全。因此，生物学评价计划应始于器械、患者和接触——而非某种检测方法的名称。

FDA现行的公开指南使这一界限变得具体可感。其 2023 年 9 月发布的最终指南涵盖了具有直接或间接人体接触的器械的 PMA、HDE、IDE、510(k) 和 De Novo 申报。它明确阐述了关于是否需要测试的基于风险的决策、化学评估，以及亚微米或纳米技术组件、原位聚合材料、可吸收材料和某些完整皮肤接触的测试样品问题 ¹³。FDA的“生物相容性基础”页面要求审查员考量整个最终成品器械，包括灭菌、制造工艺和残留物——而不仅仅是树脂牌号或供应商证书 ¹⁴。

欧盟 MDR 通过文档要求阐明了同样的观点。附录 II 要求提供有关生物相容性、所有直接或间接接触材料的标识、测试设计、完整方案、分析方法、摘要和结论的详细信息。它还指出，当未开展新的测试时，技术文档必须包含该决策的合理性说明 ¹⁰。“不进行测试”是可以接受的。“没有决策记录”则不可接受。

这引出了一个简单的实用定义：

​生物学评价是一项受控的论证，旨在证明对于最终成品器械在其预期接触和生命周期内，所有合理可预见的生物学危害均已被识别并妥善处理。​

该论证可使用供应商数据、配方和加工信息、既往器械历史、文献、化学表征、毒理学风险评估、体外或体内测试数据、临床证据、投诉和上市后监督。恰当的组合取决于每一层级后所残留的不确定性——而非取决于通用的测试组合。

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在采购测试之前冻结接触模型

​核心结论先行：薄弱的接触描述会污染每一个下游决策。请冻结组件层面的接触模型，该模型应记录谁接触什么、通过何种途径、频率如何、持续多长时间以及在经过哪些加工步骤之后。​

“外部接入、长期接触”不足以开展具有说服力的评价。它可能会隐瞒间歇性使用、累积接触、间接液体途径、配件、降解、重复重处理以及可预见的误用。第六版对接触持续时间的强化处理使这一点更加显性化，但操作层面的需求由来已久：接触模型是终点选择、浸提设计、毒理学剂量和市场比较的输入 ¹。

在组件层面建立接触模型。对于每个接触患者或用户的组件，记录：

• 组件名称、图纸和物料清单标识符；
• 材料商品名以及在保密条件下可获得的完整配方信息；
• 供应商、场地及相关供应商过程控制；
• 直接或间接接触途径；
• 所接触的组织、循环流体、气体通路或受损/完整表面；
• 接触频率、单次使用持续时间和累积持续时间；
• 间歇性接触模式和最大合理可预见使用；
• 表面积、质量、流速或其他接触分母；
• 组件是否植入、可吸收、可降解、带有涂层或含有药物；
• 清洗、脱模、机械加工、连接、打印、固化、包装和灭菌步骤；
• 保质期状态及任何重处理循环；
• 变体、配件和器械系列关系；以及
• 改变生物学接触的合理可预见误用。

单独的一行应针对 ​间接接触​。流体通路器械、呼吸气体通路、输送系统以及向患者输送物质的器械，即使不残留在体内，也可能产生生物学接触。相反，纯软件或真正无接触的器械可能需要简短、明确的“无接触”合理性说明，而非测试方案。FDA指出，当器械既无直接也无间接组织接触时，申报资料应说明该事实，且通常不需要进一步的生物相容性信息 ¹⁴。

接触模型必须与标签上的预期用途和风险管理文件相匹配。如果使用说明书允许重复循环，生物学评价就不能悄悄采用单次使用的接触。如果一个系列包含多种材料、颜色、尺寸或制造场地，则计划需要解释哪种变体主导接触，以及哪个测试样品包罗了其他样品。如果临床实践造成重复的短时间接触且总和变为长期接触，应编写累积模式，而不是选择更为方便的单次事件类别。

将接触模型的批准视为设计评审关口。在实验室工作开始之前，法规、毒理学、材料、制造、临床和质量部门应当共同签署同一个版本。仅此一项控制就能避免后续关于测试方案是否对公司实际意图销售的器械进行了评价的许多争议。

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在下达实验室采购订单之前构建证据阶梯

​核心要点先行：从已知信息开始，仅在仍存在不确定性时补充证据。顺序依次为器械认知、现有安全性证据、化学表征与毒理学评估、针对性生物学试验，以及临床与上市后确认。​

证据阶梯并不是化学始终替代生物学的层级体系。它是一个高效降低不确定性的顺序过程。

1. 器械与工艺认知

从完整的物料清单、可获取的配方、表面处理、着色剂、粘合剂、油墨、润滑剂、清洗剂、加工助剂、包装接触、灭菌和货架有效期状态开始。将每一项目链接至组件级暴露模型。供应商安全数据表有助于识别成分，但其目的并非用于建立医疗器械的生物学安全性。加拿大卫生部表示，原材料供应商声明和安全数据表本身是不充分的，要求提供经加工和灭菌后最终产品的证据 ¹⁵。

2. 现有的器械特定证据

梳理以往的检测报告、化学研究、毒理学评估、投诉、临床经验和上市后数据。记录每个项目背后的确切器械版本、材料、工艺、场地、灭菌周期、测试样品和接触模型。“相同材料”尚不足以构成桥接依据：在另一种温度下加工、使用另一种颜料、清洗剂、几何形状或灭菌剂量的聚合物，可能会产生不同的化学谱图。

3. 文献和可比器械证据

利用同行评审文献和合法上市的可比器械来阐明已知危害和测试选择。对可比性进行文档化记录，而非仅仅口头断言。有效的比较维度包括成分、制造、灭菌、物理形态、表面、降解、接触组织和暴露量——而不仅仅是产品类别。

4. 化学表征与毒理学评估

对在临床相关及加严条件下可能从最终成品器械中释放的物质进行表征，然后根据患者暴露量评估已识别的组分。ISO 10993-18 和 ISO 10993-17 为化学表征和毒理学风险评估提供了主要框架。输出结果应明确已关闭哪些风险、仍存在哪些不确定性，以及是否有必要开展额外的针对性测试。

5. 针对性生物学证据

当文献和化学证据无法回答某个终点时，选择能够回答所设定问题的有效方法。在研究开始前，记录方法适用性、接受标准、测试样品的代表性、浸提合理性及偏差。试验通过并不能弥补测试样品缺乏代表性的缺陷。

6. 临床与上市后证据

临床性能、不良事件、投诉、文献监测、召回和生产变更可以证实或质疑上市前的结论。ISO 14971 将生产及生产后信息视为生命周期风险管理的一部分 ¹²。因此，生物学评价报告应具备评审触发条件，而非与变更脱节的无限期有效期。

在每一个阶梯，得出以下三种结论之一：​充分​、​不充分——已明确下一步证据​，或 ​不适用——已记录合理理由​。这将证据收集转化为受控的决策，并使最终报告具备可审计性。

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将 BEP 撰写为可执行的决策记录

​核心要点先行：BEP 的详细程度应足以使具备资质的实验室、毒理学家和评审员在结果产生之前，就能够确切理解每项活动旨在回答什么问题。​

一份实用的 BEP 可采用以下十二个章节的架构。

1. ​目的、范围与所有权。​ 明确器械版本、目标市场、申报阶段、文档所有者、批准人以及与风险管理计划的关系。
2. ​器械及预期用途描述。​ 说明与暴露相关的适用范围、使用者、患者人群、禁忌症、临床环境及合理可预见的误用。
3. ​接触与暴露模型。​ 包含上述组件级表格，包括累积暴露和间歇性暴露。
4. ​材料与制造清单。​ 对材料和组分在供应商、场地、加工助剂、清洗、连接、涂层、包装、灭菌及货架有效期全过程进行追溯。
5. ​适用法规框架。​ 列出所使用的 ISO 10993 部分、版本日期、国家采纳标准、监管机构指南、认可排除项及特定管辖区的疑问。
6. ​现有证据清单。​ 对以往测试、化学数据、毒理学评估、文献、临床历史和上市后数据进行索引，并建立明确的适用性桥接。
7. ​生物学危害与终点图谱。​ 针对每个相关危害或终点，展示暴露依据、现有证据、不确定性及拟定的处置方案。
8. ​差距评估与决策合理性。​ 解释为何证据充分、为何需要开展新工作，或为何某个终点不适用。
9. ​测试样品与最差情况策略。​ 明确生产阶段、灭菌、老化、系列归组、表面积/质量依据、浸提条件及样品可追溯性。
10. ​计划研究与接受标准。​ 说明方法、标准版本、实验室要求、对照、偏差、终点、分析及预先定义的决策规则。
11. ​整合与剩余风险方法。​ 解释如何对化学、毒理学、生物学、临床及上市后证据进行权衡，并将其重新链接回风险控制措施。
12. ​生命周期维护。​ 明确报告输出、变更触发条件、监测输入、评审频率、职责及特定管辖区覆盖更新。

每个研究条目都应包含一个 ​决策问题​，而不仅仅是测试名称。例如：“确定经过最大验证灭菌剂量后，来自最大接触量成品导管的极性和非极性可萃取物是否会产生未解决的细胞毒性危害”，这具备可审计性。而“细胞毒性——ISO 10993-5”仅仅是一个标签。

接受标准也需要在获得结果之前就已存在。若标准给出了标准，应引用其版本。若需要毒理学判断，应明确由谁做出判断以及将使用哪些输入。若特定监管机构的问题尚未解决，应明确计划进行的互动——例如 FDA Q-Submission 或公告机构提问——而不是默认允许实验室来决定监管策略。

BEP 并不是最终的安全性结论。它是通往该结论的预先确定的路径。后续的生物学评价报告应根据同一终点图谱，协调核对每一项计划的活动、偏差和结果。

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选择评价终点；切勿盲目订购全套检测

​核心要点先行：评价每一个生物学相关的风险隐患，但切勿将“评价”混同于“开展新测试”。每个终点的输出结果是证据加依据阐述，而非自动等同于检测项目。​

使用可重复的终点决策顺序：

1. 该组件及用途是否存在直接或间接的生物学暴露？
2. 组分、表面、颗粒、降解产物、工艺残留物或组织相互作用可能引发何种合理的生物学风险隐患？
3. 相关的暴露途径、剂量、频率和持续时间（包括累积接触或间歇接触）是什么？
4. 有哪些现有证据针对该最终器械或经合理论证的可比配置说明了该风险隐患？
5. 材料、工艺、灭菌、几何形状、表面及暴露差异是否足够小以至于可以桥接？
6. 化学表征和毒理学评估能否消除不确定性？
7. 若仍存在不确定性，哪种针对性生物学方法可以在最大程度减少额外动物使用量的同时解决该问题？
8. 何种结果会改变风险控制或市场准入决策？

这种方法可以避免两种相反的错误。第一种是​过度检测​：即便组成、暴露和现有证据已能支持结论，仍订购与接触类别相关的每个终点。过度检测不仅耗费时间、增加动物使用，还可能产生与临床风险无关的含糊结论。ISO 10993-2:2022明确倡导使用科学有效的替代方案来减少、优化和替代动物试验（3R原则）¹⁶。

第二种是​评估不足​：因某个终点未在熟悉的表格中列出而将其遗漏，同时未能考虑器械特有的风险隐患。颗粒物、降解、局部物理效应、原位反应、纳米材料、新型涂层或重复间歇暴露均可能需要超出通用类别行的分析。FDA的“部分认可”说明对于长期接触的遗传毒性尤其适用：2025标准与2023 FDA指南可能并非在所有器械上都保持一致，因此最安全的计划是在生成数据前咨询相关审评部门²。

针对每个终点，建立一份包含六个字段的单页记录：​风险隐患​、​暴露​、​现有证据​、​不确定性​、​处置方案​以及​市场影响量​。处置方案可以是：由现有数据支持、由化学/毒理学支持、通过针对性测试解决、附带合理依据的不适用，或等待与监管机构沟通。这种单页记录格式比从矩阵中复制的彩色勾选标记更具可移植性。

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选择最终成品测试样品和真正的最差情形

​核心要点先行：测试能最大化相关生物学挑战的配置——而非自动选择尺寸最大的器械、最新的原型机或最容易获得的样品。​

FDA对包含制造和灭菌影响在内的最终成品器械进行评估¹⁴。加拿大卫生部（Health Canada）同样要求提供经加工和灭菌后的最终产品的证据¹⁵。欧盟 MDR 附录 II 期望对所有直接和间接接触材料进行识别，并对测试设计及合理性依据进行归档记录¹⁰。即使所认可的 Part 1 版本有所差异，这些期望也是趋于一致的。

在操作层面上定义“最终成品”。样品应代表生产材料、配方、供应商控制、制造场地和工艺、清洁、包装接触、灭菌循环，以及在相关情况下的老化或重处置。若上市器械以无菌状态提供，则非无菌注塑组件不能自动代表成品。若灭菌可能会产生或消除残留物，其已验证的范围应纳入最差情形的选择中。

最差情形与具体终点相关：

• 表面积与患者暴露量之比最高的配置可能会决定可萃取物；
• 材料质量最大的配置可能会决定可降解或可吸收组分；
• 颜色最深或添加剂含量最高的配置可能会引发配方相关问题；
• 最大灭菌剂量或残留物限量可能会决定化学暴露；
• 最小清洁循环可能会决定工艺残留物；
• 最大重处置循环次数可能会决定降解或表面改变；
• 最小液体体积可能会产生最高的递送浓度；以及
• 特定供应商或场地可能代表最不利的已验证规格。

对于器械系列，应建立包夹法表格，而非直接宣称某一种型号普遍属于最差情形。将每个变体对照材料、表面积、质量、接触方式、持续时间、加工和灭菌进行梳理比对。一种型号可以包夹细胞毒性，而另一种型号则包夹降解或植入。如果需要多个测试样品，请说明原因。

可追溯性与样品选择同等重要。记录批次、日期、场地、图纸版本、物料清单（BOM）版本、灭菌装载与剂量、老化状态、包装状态及偏差。适当时保留留样。如果企业无法证明测试了哪种器械，监管机构就无法评估其撰写得再精妙的合理性论证。

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优先使用化学手段，但切勿将化学视作万能

​核心要点先行：化学表征是识别和定量潜在暴露的强大方法，但它并不是生物学证据的通用替代品，分析列表也不等同于安全结论。​

一个立论严密的以化学为主导的顺序是：

1. 明确最终成品测试样品和临床暴露；
2. 设计浸提方案以回答风险问题，包括极性、时间、温度以及表面积或质量归一化；
3. 建立分析方法、灵敏度和报告阈值；
4. 在科学可行的范围内识别并定量已检测出的组分；
5. 使用临床使用模型将浸提液浓度转化为患者暴露量；
6. 使用恰当的毒理学数值和不确定系数开展毒理学风险评估；
7. 对无法识别的峰和分析不确定性进行表征；
8. 确定哪些风险隐患已关闭，哪些需要针对性的额外证据。

这一顺序可以防止两种常见的范畴错误。第一，在加严浸提条件下检测出的化合物并不自动构成临床风险隐患；剂量和途径至关重要。第二，低于分析阈值的化合物并不自动代表不存在；方法能力、样品准备和不确定性至关重要。毒理学评估必须将分析结果与患者暴露及相关终点联系起来。

化学在比较版本差异、调查材料或工艺变更、支持跨产品系列的桥接以及识别意外残留物方面尤为具有价值。它还可以帮助减少不必要的动物试验。但化学可能无法完全解决局部组织效应、物理相互作用、颗粒物反应、随时间推移的降解、复杂混合物或毒理学阈值较弱的风险隐患。方案中必须说明这一界限。

FDA于2024年 12 月发布了一份关于生物相容性评估化学分析的草案指南。由于该文件仍为草案，应将其标注为草案，而不得将其视为现行最终的FDA政策。本报告在美国的主导性依据为FDA于2023年 9 月发布的最终ISO 10993-1指南以及2026标准认可页面²¹³。

因此，最好的化学报告绝非色谱峰最多的报告，而是能够让生物学评估人员回答以下问题的报告：​什么物质可能接触患者、剂量如何、存在怎样的不确定性，以及我们下一步必须做什么？​

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打造一份通用于七个监管体系的核心案卷

​核心结论先行：不要创建七份互不相关的生物学评价文件。应维护一份受控的证据核心以及七份简短的区域叠加件，分别说明各监管机构如何对待相关标准、证据和申报资料。​

​核心案卷​应包含稳定的科学记录：

• 器械及预期用途描述；
• 组件级接触与暴露模型；
• 物料清单、配方获取策略以及制造/工艺流程图；
• 生物学危害与终点图谱；
• 现有证据清单与可比性衔接桥接；
• 化学表征与毒理学评估；
• 生物学试验计划与完整报告；
• 临床与上市后证据；
• 最终的综合生物学评价报告；
• 变更历史与遗留问题。

每份​适用管辖区的叠加件​随后应回答一组精简的问题：适用法律与指导原则；认可/指定/采纳的第1部分版本；认可排除项或注意事项；接受的标准声明路径；当地申报章节与语言；监管机构特定的终点、测试样品或GLP要求；是否建议开展预申报互动；以及与核心结论之间的确切差异。

美国

使用FDA于2023年9月发布的最终指导原则以及认可编号2-313。标出两项未获认可的2025要素。对于长期接触器械，将基因毒性决策与第六版及FDA附件A进行对比；当两者不一致时，联系审评部门²¹³。明确决定申报是依赖2025声明、过渡期内的2018声明，还是无声明的支持性证据。FDA仅在2029年7月1日之前接受2018声明²。

欧盟

将证据映射至MDR附录I第10节和附录II第6.1节。识别所有直接和间接接触材料，包含详细的方法和结论，并在未开展新测试的地方提供合理性说明¹⁰。自2026年6月17日清单更新起，切勿主张未在欧盟官方公报（OJ）上公布的第1部分协调标准符合性推定¹¹。说明最新技术水平，并尽早与公告机构讨论所选用的版本。

大不列颠

MHRA当前的指导原则仍在使用2018框架，并强调终点是评估而非强制性测试。它要求提供完整的成品器械组成成分、在信息不完整时进行化学表征，并在整体风险评估中加以解释⁵。当前的指定标准公告列出了针对第1部分的EN ISO 10993-1:2009加上AC:2010⁶。叠加件应区分指定标准路径与使用最新方法的科学依据。

加拿大

加拿大卫生部目前的认可清单认可ISO 10993-1:2018，并指出第5.3.2条款可能需要额外的测试。它还对第10和第23部分中的体外/阶梯式方法的部分内容作出了排除³。叠加件应识别这些注意事项，展示经加工和灭菌后的最终产品证据，并避免仅仅依赖供应商的主张¹⁵。使用认可标准是自愿的，但替代路径需要证据和解释³。

澳大利亚

TGA将ISO 10993视为公认的最新技术水平，而非强制性的单一路径。制造商可以符合或超越该标准，亦或对其采取的其他方法进行合理性论证，同时仍须证明符合基本原则。TGA特别期望评价能够考量风险分析、现有的生物学证据、清洗/消毒/灭菌的影响以及可浸提物质⁷。因此，叠加件应重点关注基本原则的映射与论证，而非仅仅提供一份标准符合性证书。

日本

PMDA将生物学评价归入ISO 14971风险管理之下，并在2025年更新了其公开资料，包括通知、问答以及第六版变更概述⁸⁹。日本叠加件应使核心案卷与当前的通知及咨询期望保持一致，并标出影响暴露、表征、生物学危害、接触术语和局部组织效应的第六版变更。

中国

中国现行的第1部分，即GB/T 16886.1-2022，等同采用ISO 10993-1:2018，自2023年5月1日起实施⁴。国家立项正在修订第1部分，但标准计划尚不能有效替代现行标准¹⁷。系列标准中的其他部分正按各自的时间表发生变化：第17部分的2025版将于2026年9月1日实施，而新的第2部分将于2027年2月实施¹⁷。叠加件应分别映射引用的每个系列标准部分，而不是假设整个GB/T 16886都在同步更新。

该架构产生了一条重要的治理规则：​本地叠加件可以补充证据或解释，但绝不能默默更改核心案卷中的科学事实。​如果某个市场提出的问题揭示了新的危害或无效的衔接桥接，请更新受控的核心案卷并评估每一个市场——而不仅仅是提出该问题的监管机构。

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当器械或知识发生变化时重新开启评价

​核心结论先行：生物安全结论归属于特定的器械状态。即便产品名称保持不变，材料、供应商、工艺、灭菌、包装、货架寿命、使用或上市后的变更也可能使衔接桥接失效。​

将生物学评价影响评估融入变更控制中。触发因素包括：

• 新建或变更的材料、配方、颜料、添加剂、涂层、粘合剂、油墨或润滑剂；
• 供应商、制造场地或供应商工艺变更；
• 模塑、加工、打印、固化、焊接或表面处理变更；
• 清洁剂、工艺参数或可接受极限变更；
• 灭菌方法、场地、周期、剂量或残留限量变更；
• 与器械有直接或间接接触的包装材料；
• 货架寿命延长、运输变更或新的老化状态；
• 新的尺寸、几何形状、表面积、质量、附件或器械系列成员；
• 新的接触组织、接触时间、接触频率、患者人群或重复使用声称；
• 投诉、不良事件、召回、文献或毒理学信号；
• 揭示了此前未表征成分的分析方法改进；
• 影响先前合理性论证的标准、指导原则或认可变更。

FDA的器械变更指导原则阐明了为何工艺变更包含在该清单中。清洗、消毒或灭菌的变化可能会改变材料或性能特征，并可能影响生物相容性——例如通过改变残留物或聚合物与涂层特性¹⁸。因此，评估必须同时审查新的危害以及发生显著变化的现有风险。

不要将“重新测试”作为自动得出的结果。遵循相同的证据阶梯：明确变更内容；对比变更前后的组成成分、工艺和暴露情况；在能够解决问题的前提下使用针对性的化学分析或其他证据；评估毒理学与生物学影响；决定是否有必要开展额外测试；随后更新BEP/BER、风险管理文件以及受影响的市场叠加件。设计完善的变更评估可以为无需开展新测试提供合理依据。而未经书面记录的“无影响”勾选项则不能。

上市后证据同样归属于此。投诉、不良事件、警戒、科学文献、生产不合格以及召回都可能对上市时作出的假设提出挑战。明确重新开启评价的门槛与职责。定期审查日程表是有益的，但由事件驱动的触发因素比随意的年度重写更为重要。

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112 条召回数据行的真实含义

​核心结论先行：FDA 召回文件包含有价值的生物学安全信号，但原始记录数量夸大了事件发生频率。在当前的导出数据中，112 个匹配的产品行合并为 25 个召回行动组，且其中单个召回行动就贡献了三分之二的行数。​

Pure Global 分析了 FDA 召回数据库 2026 年 24 月的导出数据，其中包含 ​58,785 个产品行​。一项透明的自由文本筛选在召回原因和根本原因字段中对生物相容性、细胞毒性和生物学试验失败相关的措辞进行了检索，共返回 ​112 个产品行​。基于召回企业、事件日期和召回原因进行去重后，生成了 ​25 个召回行动组​。采用企业/日期/产品代码的替代定义则生成了 26 个组，这说明了为何必须明确声明分析单位 ¹⁹。

数据的高度集中是核心启示。一项与灭菌残留相关的 2020 召回行动就产生了 112 行中的 ​75 行——占比达 67.0%​。这些行在单项纠正措施中可能代表不同的目录编号、规格尺寸、型号或分销记录。因此，报告“112 起生物相容性召回”会造成存在 112 起独立失效事件的假象。

文本匹配的召回行动跨越 2008 至 2026 年。其中四起出现在 2025–2026 年，相关描述涉及细胞毒性升高、常规生物相容性检验不合格、与组件相关的组套问题以及导管细胞毒性问题 ¹⁹。这些实例印证了上述变更控制主题：材料与组件、工艺残留物、常规验证以及最终系统配置都至关重要。

该分析具有严格的局限性。自由文本筛选会遗漏采用不同措辞描述的事件。根本原因字段可能不完整或仍处于调查中。召回数据库无法提供已使用医疗器械的基数，因此无法可靠地确立发生率或在不同公司之间进行安全对比。召回行动分组需要主观判断。其输出结果是一个​信号集与文档记录层面的启示​，而非失效率。

文档记录层面的启示具有宝贵价值：保留这两个层面的数据。在针对受影响型号时保持产品层面的可追溯性，而在讨论独立的纠正措施时汇报召回行动层面的计数。这一原则同样适用于投诉、不良事件及实验室偏差。在某个数字进入董事会汇报幻灯片或监管机构叙述之前，先明确单条记录具体代表什么。

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将市场准入层单独列入预算

​核心结论先行：BEP、实验室项目和毒理学评估属于技术证据成本。监管策略、注册卷宗编写以及法定要求的本地授权代表属于单独的市场准入层。请对其分别定价，以免任何一项被隐藏。​

一份可靠的生物学评价预算至少包含五个板块：

1. 内部材料、工程、质量和法规工作；
2. 实验室分析和生物学研究；
3. 独立毒理学评估；
4. 监管策略与申报文档编写；以及
5. 监管机构、公告机构、翻译和境内授权代表费用。

在建立暴露模型和差距评估之前，无法负责任地给出实验室费用报价。任何通用的“ISO 10993 打包价”都存在为无关工作买单同时遗漏特定医疗器械不确定性的风险。Pure Global 公布的费用涵盖监管与授权代表层，而非未明确说明的实验室打包项目。

Pure Global 的主价格表 2026 对 ​美国代理人报价为每年 $1,000​，对其余大多数境内授权代表市场报价为 ​每年 $2,000​，对于按管理类别定价的高风险层级则升至 ​高风险层级的 $3,000​ Pure Global 价格。代表性的单次服务包括：

• ​监管途径判定：​ $5,000；
• ​美国 510(k) 卷宗编写：​ $15,000–$20,000；
• ​欧盟临床评价报告：​ 最高 $30,000（取决于范围和类别）；以及
• ​加拿大注册卷宗编写：​ $3,000–$25,000（取决于类别）Pure Global 价格。

这些均为 Pure Global 服务费。除非书面服务范围另有说明，否则实验室检测、毒理学评估、监管机构及公告机构费用、翻译、差旅和其他第三方成本均单独计费。这一区分至关重要：在编写 BEP 之前，透明的监管服务费并不意味着科学评估项目具有可预测性。

作为授权代表费用的具体测算示例，假设医疗器械制造商在完成技术证据后维持四个市场：​美国代理人 $1,000 + 欧盟授权代表 $2,000 + 巴西高风险注册持有人 $3,000 + 韩国高风险许可证持有人 $3,000 = 每年 $9,000​ Pure Global 价格。

该示例并不意味着这四个市场接受完全相同的申报资料。事实并非如此。它展示了围绕核心卷宗及其各市场附加要求所产生的常态化本地授权代表层费用。一份切合实际的商业计划应当同时列出这两组数字：生成与维护证据的成本，以及在各个司法管辖区提交申报和依法维持市场准入的成本。

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可直接使用的 BEP 与 RFP 检查清单

​核心结论先行：在向实验室索取报价前请使用此清单。如果某项内容尚不明确，请要求实验室或顾问对某种假设及其替代方案分别报价，而不是由他们默默替您做出选择。​

医疗器械与评估范围

• 预期用途、适应症、患者人群、使用者及临床环境均为最新版本。
• 已列出医疗器械型号、附件、图纸及物料清单（BOM）版本号。
• 已明确目标监管体系与申报途径。
• 已按组件对直接接触和间接接触进行梳理与归类。
• 已明确接触组织、途径、频率、单次接触持续时间、累积持续时间及间歇接触模式。
• 已记录与生物学暴露相关的合理可预见的误用。

材料与加工工艺

• 已获取完整的配方信息，或已建立供应商保密接入途径。
• 已包含着色剂、添加剂、涂层、粘合剂、油墨、润滑剂及加工助剂。
• 已列出生产场地及关键工艺参数范围。
• 已梳理清洗、包装接触、灭菌、货架寿命及重复处理过程。
• 已对自先前证据确立以来的供应商及工艺变更进行评估。

现有证据

• 每份先前报告均明确记载了测试的实际样品、批次、工艺、灭菌方式及所适用的标准版本。
• 文献与可比医疗器械证据均包含书面记载的可比性桥接说明。
• 已包含临床历史、投诉、不良事件警戒及召回数据。
• 已将证据差距与文档检索缺失区分开来。

终点与研究决策

• 每项终点记录均阐明危害、暴露、证据、不确定性及处置方案。
• “不适用”和“无需开展新测试”的决策均附有书面合理性论证。
• 已明确化学表征问题及报告阈值。
• 毒理学评估将把浸提液测试结果转化为临床暴露量。
• 拟开展的每项生物学研究均设有决策问题及预先确定的接受标准。
• 涉及动物的实验工作已根据减少、替代和优化（3R）原则说明其合理性。

测试样品与执行

• 已明确终末成品状态，包括生产工艺与灭菌。
• 最差情况已按终点给出合理性论证；系列产品覆盖（bracketing）已列表说明。
• 浸提条件与拟测试的临床暴露情况及不确定性相挂钩。
• 样品可追溯性包含批次、图纸/BOM 版本、场地、灭菌周期、剂量及老化状态。
• 偏差和无效结果的处理规则在研究开始前已达成一致。

监管路线与生命周期

• 核心卷宗具备明确的管理责任主体及变更历史记录。
• 各司法管辖区的附加文件均标明当前版本/状态、注意事项及申报差异（delta）。
• 在相关情况下，已妥善处理 FDA 部分承认排除项以及从 2018 到 2029 的过渡。
• 欧盟声称区分了现有技术水平（State of the Art）与欧盟官方公报（OJ）协调标准。
• 变更控制触发条件包括材料、供应商、工艺、灭菌、包装、货架寿命、使用及上市后信号。
• 生物学评价报告（BER）将调和并梳理计划中的每一项内容与偏差。

在索取报价时，请将填写完整的清单与医疗器械接触表及材料/工艺清单一并发送。相比要求三家实验室提供“完整的 ISO 10993 检测”报价，这样做能获得更具可比性的方案，因为每家竞标方都将针对完全相同的既定问题进行定价。

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结论：当下需做出的四项决策

​第一，选择监管基线，切勿假定其具有普适性。​ ISO 10993-1:2025 是当前的国际版本，且 FDA 已对其进行了部分认可。然而，多个重要的监管体系仍采用 2018 版本或更早的国家/指定参考标准。应将最新的科学逻辑构建至核心评价体系中，随后在特定体系补充说明中记录各监管机构的认可状态与特别说明。

​第二，在批准测试前先批准暴露模型。​ 组件级别的接触方式、累积与间歇接触时间、加工工艺、灭菌方式及衍生变体决定了生物学评估所面临的问题。模糊的接触分类只会导致模糊的测试方案。

​第三，采购证据以消除不确定性，而非购买固定的测试套餐。​ 从器械与工艺认知出发，沿着证据阶梯逐步递进，涵盖已有证据、化学表征、毒理学评估、针对性测试以及临床/上市后信息。对每一个相关的终点进行评估，但每一项新增测试和每一项豁免的测试都必须提供充分的理由。

​第四，在面对不同市场与变更时，维持一个受控的核心文档体系。​ 某个地方监管机构提出的问题可能会暴露全局性的科学漏洞。供应商、材料、清洗或灭菌工艺的变更可能会使先前的证据桥接失效。务必更新核心体系，随后重新评估每个特定市场的补充说明。

Pure Global 协助制造商确定特定市场的注册路径、构建申报资料架构，并基于上述证据维持所需的境内授权代表服务。如果您的医疗器械正从 ISO 10993-1:2018 转换至 2025 版本——或者从单一市场扩展至七个市场——最有价值的首要交付物并非实验室报价单，而是一份关于已有证据、残留不确定性以及后续特定监管决策的受控证据图谱。

与 Pure Global 交流

​与 Pure Global 深入讨论您的医疗器械及目标市场。​ 有关当前已发布的服务价格，请参阅 Pure Global 的价格页面。

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常见问题解答

ISO 10993-1:2025 在所有地区都是强制性的吗？

否。ISO 发布的是国际标准，而监管机构则在其各自的法律体系下认可、指定、采用或使用标准。FDA 于 2026 年 5 月部分认可了 2025 版本；加拿大卫生部目前认可 2018 版本；中国现行的国家标准第 1 部分等同采用 2018 版本；而澳大利亚将 ISO 10993 视为公认的现有技术水平，而非唯一的强制性途径 ²³⁷⁴。

我们是否仍可以使用 ISO 10993-1:2018 进行 FDA 申报？

FDA 表示，在 2029 年 7 月 1 日之前，将继续接受对其认可的 2018 版本的符合性声明。过渡期结束后，将不再接受这些符合性声明 ²。特定医疗器械的战略仍应考量现行指南，以及是否有较新的科学问题会影响评估。

符合 ISO 10993-1:2025 是否能产生欧盟 MDR 符合性推定？

并非自动产生。MDR 第 8 条规定的符合性推定取决于在官方公报发布的时限内协调标准的引用。截至 2026 年 6 月 17 日更新的清单，已有多个 ISO 10993 部分被列入，但第 1 部分未被列入 ¹⁰¹¹。该标准仍可用于支持现有技术水平证据，但技术文档中不应声称存在尚未在官方公报上发布的第 1 部分符合性推定。

我们是否需要进行与我们接触分类相关的所有测试？

不存在通用的统一答案。必须评估每个相关的生物学危害或终点，但评估可以利用已有的器械证据、文献、组分信息、化学表征、毒理学评估、针对性生物学测试、临床证据及上市后数据。生物学评估计划（BEP）应解释为何每个终点得到了支持、进行了测试或不适用。

化学表征能否替代所有生物学测试？

不能。化学表征可以识别并定量潜在的暴露量，并可支持毒理学评估、证据桥接及减少动物测试。然而，在缺乏充分毒理学阈值的情况下，化学表征可能无法完全解决局部组织反应、物理相互作用、微粒、降解产物、复杂混合物或相关不确定性。应利用化学表征来解决具体明确的问题，并阐明其局限性。

BEP 与 BER 之间有何区别？

​生物学评估计划（Biological Evaluation Plan）​ 在工作完成前确定评估范围、危害、证据、缺口、方法、测试样品、决策规则及生命周期控制措施。​生物学评估报告（Biological Evaluation Report）​ 汇总整合最终获得的证据、调和偏差，并阐明残留生物学风险结论。报告应当能够追溯至计划。

“最终成品医疗器械”的含义是什么？

它是指具有代表性、能够代表最终供应使用状态的医疗器械构型，包括相关的制造、清洗、包装接触、灭菌以及老化或重处理状态。确切的测试样品取决于风险问题与最差情况的合理性论证。原材料或未经灭菌的组件并不自动具备代表性 ¹⁴¹⁵。

何时可以用单一型号来覆盖整个医疗器械系列？

当有书面记录的比较表明，在材料、配方、质量、表面积、接触方式、加工工艺、灭菌及暴露等方面，该型号对于所评估的终点属于最差情况时，即可覆盖该系列。某个型号可能可以覆盖可提取物，而另一个型号则覆盖降解或植入，因此一个医疗器械系列可能需要多个最差情况测试样品。

哪些变更应当引发重新启动生物学评估？

材料、配方、供应商、生产场地、加工工艺、清洗、灭菌、包装、货架寿命、几何形状、接触方式、预期用途、重处理或患者人群的变更均可触发影响评估。新的投诉、召回、文献、分析能力、标准或监管指南的变化也可能导致评估重新启动。重新启动评估并不总是意味着重新测试；它的含义是重新评估证据与不确定性。

为什么不直接报告来自 FDA 分析的 112 起生物相容性召回？

因为 112 是产品记录的统计数量，而非独立事件的数量。在专项行动级别的去重处理后共产生 25 个分组，且单次召回行动就贡献了 75 行数据。正确的解读取决于所声明的分析单位。文本检索也不是穷尽性的，无法用于估算发生率 ¹⁹。

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参考资料

1. ISO — ​ ISO 10993-1:2025，医疗器械生物学评价—第 1 部分：风险管理过程中的生物学安全评价要求与通用原则 ​，第 6 版，出版于 2025 年 11 月。 iso.org ↩ ↩ ↩
2. 美国 FDA — 认可共识标准，认可编号 ​ 2-313 ​，ISO 10993-1 第六版；部分认可，生效于 2026 年 5 月 25 日；第 2018 版过渡期至 2029 年 7 月 1 日。 accessdata.fda.gov ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩ ↩
3. 加拿大卫生部 — ​ 医疗器械认可标准清单 ​，ISO 10993 条目及自愿使用指南。 canada.ca ↩ ↩ ↩ ↩
4. 中国国家市场监督管理总局 — ​ GB/T 16886.1-2022 ​，发布于 2022 年 4 月 15 日，实施于 2023 年 5 月 1 日；等同采用 ISO 10993-1:2018。 std.samr.gov.cn ↩ ↩ ↩
5. 英国药品与保健品监管局 — ​ 生物安全评估 ​，更新于 2026。 gov.uk ↩ ↩
6. 英国国务大臣 — ​ 指定标准：医疗器械，通告 DS-0129-26 ​，2026 年 1 月 17 日。 assets.publishing.service.gov.uk ↩ ↩
7. 澳大利亚医疗用品管理局 — ​ 符合医疗器械安全与性能基本原则 ​，生物特性章节。 tga.gov.au ↩ ↩ ↩
8. 日本医药品医疗器械综合机构 — ​ 医疗器械审查批准申请所需的生物学安全评价基本原则 ​，更新材料及 2025 年 3 月 11 日通知/Q&A。 pmda.go.jp ↩ ↩
9. PMDA 标准信息 — ​ ISO 10993-1 第 6 版概述 ​。 std.pmda.go.jp ↩ ↩
10. 欧盟 — 法规 (EU) 2017/745 (MDR)，第 8 条，附录 I 第 10 节及附录 II 第 6.1 节，综合版本截至 2026 年 1 月 1 日。 eur-lex.europa.eu ↩ ↩ ↩ ↩ ↩
11. 欧洲委员会 — 关于 MDR 协调标准的执行决定 (EU) 2021/1182 以及 2026 年 6 月 11 日的执行决定 (EU) 2026/1231。 eur-lex.europa.eu ↩ ↩ ↩
12. ISO — ​ ISO 14971:2019，医疗器械—风险管理对医疗器械的应用 ​。 iso.org ↩ ↩
13. 美国 FDA — ​ 国际标准 ISO 10993-1 的应用 ​，最终指南，2023 年 9 月。 fda.gov ↩ ↩ ↩
14. 美国 FDA — ​ 生物相容性基础：FDA 评估所需的信息 ​。 fda.gov ↩ ↩ ↩ ↩
15. 加拿大卫生部 — ​ 非临床证据—III 类非 IVD 申请 ​，终产品及生物相容性证据。 canada.ca ↩ ↩ ↩ ↩
16. ISO — ​ ISO 10993-2:2022，医疗器械生物学评价—第 2 部分：动物福利要求 ​。 iso.org ↩
17. 中国全国标准信息公共服务平台 — GB/T 16886 目录及修订计划，检索于 2026 年 8 月 1 日。 openstd.samr.gov.cn ↩ ↩
18. 美国 FDA — ​ 确定何时针对现有器械的变更提交 510(k) ​，现行指南 PDF。 fda.gov ↩
19. 美国 FDA 召回数据库 — 产品级导出数据日期为 2026 年 7 月 24 日；Pure Global 文本筛选及召回行动级去重，分析于 2026 年 8 月 1 日。 accessdata.fda.gov ↩ ↩ ↩