法规更新

欧盟COMBINE指南明确联合研究安全性报告要求

COMBINE项目2指南阐明了涵盖多个欧盟法规框架的研究的安全性报告要求。该指南建议了7个日历日的器械报告时限，同时保留法定CTR通报、成员国国家要求及申办方各自的职责。

发布日期:

2026年9月14日

COMBINE 项目 2 申办者指南于 2026 年 9 月 11 日发布，阐述了同时受欧盟临床试验、医疗器械及体外诊断（IVD）法规框架中两项或多项管辖的研究的安全性报告。其带来的实际变化是偏离了现行指南层面的报告时限，包括针对联合研究设定的 7 个日历日的医疗器械报告时限。

这份 2026 年 9 月文件已获得临床试验协调与咨询小组（CTAG）和医疗器械协调小组（MDCG）的认可。该文件属于非约束性指南。它并未修订法律法规，未取代现行的安全性指南，也未设定单独的实施日期。

首先确定研究的法律适用范围

第 1 节将联合研究定义为受法规 (EU) No 536/2014 (CTR)、法规 (EU) 2017/745 (MDR) 以及法规 (EU) 2017/746 (IVDR) 中两项或多项管辖的研究。与 IVD 性能研究同时开展的药物临床试验便是其中一个范例；但该定义并未要求在所有情况下都必须进行药物试验。

这一适用范围在选择报告路径时至关重要。临床试验信息系统（CTIS）服务于研究中受 CTR 管辖的部分。医疗器械和 IVD 报告则提交给相关的国家主管当局（NCA）。联合研究的存在并不意味着这些路径可以互相替代。

对于仅受单一法规框架管辖的研究，不应使用本指南来取代其现有的报告时限。向伦理委员会的报告不属于本指南的范围，且仍须确认各国具体要求。

须严格区分的三条报告路径

第 7.3 节，第 30–34 页，区分了以下路径：

路径	涵盖事件	时限与接收方
研究者至申办者	试验、临床调查或性能研究中发生的严重不良事件（SAE），以及器械缺陷（DD），无论因果关系如何	不得无故拖延且在 24 小时内，除非方案另有规定。若存在多个申办者，方案应明确分配接收方。
医疗器械或 IVD 申办者至 NCA	与试验用医疗器械、IVD、对照品或临床调查/研究程序存在合理可能相关的 SAE，以及可报告的 DD	指南建议在申办者获悉后 7 个日历日内，使用现有的 MDCG 指南和模板向相关的 MDR/IVDR NCA 进行报告。
CTR 意外事件通报	可能影响联合研究获益-风险的事件，经评估适用于 CTR 通报路径	指南明确了 15 个日历日的 CTIS 通报。CTR 的法定要求（包括不得无故拖延进行通报）仍然适用。

可报告的 DD 并非涵盖所有的技术问题。第 7.2 节纳入了若未采取行动或干预措施、或情况更为不利时可能导致 SAE 的缺陷。针对可报告事件的新发现和随访信息同样需要进行评估。

医疗器械方面的建议明确偏离了现行指南中针对表明存在紧迫严重风险的事件所规定的 2 天层级。第 2 节将这种偏离限定在由指南所设定的时限内，而非主要立法所设定的时限。它并未普遍废除医疗器械临床调查的 2 天层级。

指南不允许在应对紧急风险时拖延

CTR 第 53 条已经要求，对除可疑且非预期严重不良反应之外影响试验获益-风险的意外事件，须在获悉后不得无故拖延且最晚不得超过 15 天进行通报。第 54 条则单独要求采取适当的紧急安全措施，并不得无故拖延进行通报，最迟不得晚于采取措施后 7 天。

这些触发条件与医疗器械报告的计时不同。指南并未延长法定义务，也未将 CTIS 通报作为医疗器械报告的替代。第 6.5 节还解释说，重复报告可能仍有必要；委托授权并不能免除各申办者的责任。

将指南转化为达成一致的报告计划

Pure Global 分析：在修订研究文件之前，建立一个“事件-接收方”矩阵。针对每类事件，明确适用的法律框架、最初获悉时间、接收方、报告路径以及责任申办者。在适用时纳入针对紧急风险的升级路径，以及样本检测机构与治疗中心之间的交接机制。这使得研究者报告、医疗器械报告与 CTR 通报之间的区分具备了可操作性。

第 4 节推荐使用综合方案，但也允许使用独立文件。其采用的术语为临床调查计划（CIP）和临床性能研究计划（CPSP）。无论采用何种结构，均须理顺报告章节以及共同申办者沟通计划。此外，还应核实针对特定研究类型的国家要求：第 9 节重点指出了剩余样本伴随诊断研究以及 MDR 第 82 条临床调查是需要单独关注的情形。

关于相关的 IVD 研究背景，请参见关于性能研究的 MDCG 2025-5。

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