EU MDCG 2026-6: Leitfaden zur klinischen Evidenz für Orphan-IVDs

Die Europäische Kommission veröffentlichte MDCG 2026-6, Leitfaden zur klinischen Evidenz für Orphan-IVD am 3. November 2026. Der 32-seitige Leitfaden erläutert, wie Hersteller die klinische Evidenz für Orphan-In-vitro-Diagnostika gemäß der EU-IVDR begründen können. MDCG steht für Koordinierungsgruppe Medizinprodukte; IVDR bezeichnet die EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika.

Hierbei handelt es sich um einen endgültigen, rechtlich nicht bindenden MDCG-Leitfaden. Er ändert weder die IVDR, noch schafft er eine gesonderte Marktzulassung oder entbindet von den geltenden grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs). Sein praktischer Beitrag ist ein gemeinsamer Ansatz für den Orphan-Status, begründete Einschränkungen bei klinischen Leistungsdaten vor dem Inverkehrbringen, die Generierung von Evidenz nach dem Inverkehrbringen und die Beratung durch Expertengremien.

Welche IVD können sich qualifizieren?

Abschnitt 4.1 legt zwei kumulative Prüfkriterien fest. Das IVD muss dazu bestimmt sein, eine Krankheit, einen Zustand oder einen Umstand zu untersuchen, die bzw. der bei nicht mehr als 12,000 Personen in der EU pro Jahr auftritt. Zudem müssen entweder unzureichende verfügbare Alternativen vorliegen oder ein erwarteter klinischer Nutzen im Vergleich zu verfügbaren Alternativen oder dem Stand der Technik gegeben sein.

Der Schwellenwert betrifft die Epidemiologie und nicht die Anzahl der verkauften oder durchgeführten Tests. Beim Screening werden möglicherweise mehr Personen getestet, als letztlich den Zustand aufweisen, und ein Patient benötigt unter Umständen wiederholte Tests. Hersteller sollten ihre Populationsschätzungen und die wissenschaftliche Begründung in den bei der Benannten Stelle oder dem Expertengremium eingereichten Unterlagen dokumentieren.

Abschnitt 4.2.1 befasst sich zudem mit medizinisch begründeten Orphan-Subpopulationen innerhalb eines häufigeren Zustands. Eine willkürliche Verengung einer vorgesehenen Population zur Erreichung des Schwellenwerts ist nicht akzeptabel. Bei seltenen Krankheiten, die nicht mehr als 5 von 10,000 Personen in der EU betreffen, akzeptiert der Leitfaden die angegebene epidemiologische Begründung, wenn das IVD voraussichtlich jährlich nicht mehr als 12,000 betroffene Personen identifiziert, diagnostiziert oder Informationen für deren Management bereitstellt.

Zwei Abgrenzungen sind für die Produktplanung von Bedeutung:

• Bei einem Produkt mit sowohl Orphan- als auch Nicht-Orphan-Indikationen wendet Abschnitt 4.3 die Überlegungen zur Orphan-Evidenz nur auf die Orphan-Indikationen an.
• Der Status als CE-gekennzeichnetes Orphan-IVD gewährt keine Marktexklusivität. Andere Produkte können sich für dieselbe Krankheit, denselben Zustand oder denselben Umstand qualifizieren.

Begrenzte Daten vor dem Inverkehrbringen erfordern dennoch ein vertretbares Evidenzpaket

Abschnitt 5 erläutert, dass Einschränkungen bei klinischen Leistungsdaten akzeptabel sein können, wenn alle der folgenden Punkte begründet sind:

1. Alle verfügbaren Daten wurden ausgewertet und die Einschränkungen der klinischen Leistung wurden identifiziert.
2. Die vorhandene Evidenz belegt die Konformität mit den einschlägigen GSPRs, ein vertretbares Nutzen-Risiko-Verhältnis und einen erwarteten klinischen Nutzen unter Berücksichtigung des Stands der Technik und der Patientensicherheit.
3. Die Generierung weiterer klinischer Leistungsdaten in einem vertretbaren Zeitrahmen vor dem Inverkehrbringen ist undurchführbar oder unverhältnismäßig.
4. Angemessene Pläne für die Leistungsnachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMPF) und die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS) werden die verbleibenden Einschränkungen zeitnah und so weit wie möglich adressieren.
5. Anwender erhalten angemessene Informationen über den Orphan-Status, Einschränkungen der Daten vor dem Inverkehrbringen sowie die Meldung von Vorkommnissen, Reklamationen und sonstigen klinischen Erfahrungen.

Der fünfte Punkt kann über die Kennzeichnung, die Gebrauchsanweisung, den Kurzbericht über Sicherheit und Leistung für IVD der Klassen C und D und/oder die Begleitdokumentation adressiert werden. Fußnote 8 räumt ein, dass verbleibende Einschränkungen für einige Orphan-IVD bei entsprechender Begründung akzeptabel bleiben können; der Leitfaden verspricht nicht, dass jede Unsicherheit nach der Markteinführung beseitigt werden kann.

Die Abschnitte 6–8 erörtern die nicht-klinische Evidenz und die Generierung klinischer Leistungsdaten. Sie schaffen keine pauschale Befreiung von der klinischen Evidenz. Anhang 3 bietet einen fallspezifischen Rahmen für die Extrapolation klinischer Leistungsdaten aus einer Nicht-Orphan-Population: Eine partielle Extrapolation kombiniert Evidenzquellen, während eine vollständige Extrapolation seltener ist und einer ausreichenden Begründung bedarf. Der Hersteller muss den Ansatz begründen, und die Benannte Stelle bewertet ihn, sofern zutreffend.

Bescheinigungen können spezifische Bedingungen nach dem Inverkehrbringen enthalten

Die Abschnitte 10.1–10.3 verknüpfen den Leistungsbewertungsbericht (PER) mit der Konformitätsbewertung und der Überwachung. Ist die Evidenz ausreichend, bedarf jedoch einer weiteren Vervollständigung oder Bestätigung, kann eine Benannte Stelle eine Bescheinigung mit spezifischen Bedingungen oder Auflagen gemäß IVDR-Artikel 51(3) und Anhang VII, Abschnitt 4.8 ausstellen.

Bedingungen können definierte PMS- oder PMPF-Aktivitäten innerhalb eines festgelegten Zeitraums vorschreiben. Sie sind für den Hersteller verbindlich, und die Benannte Stelle überwacht die Einhaltung während der Überwachung. Werden sie nicht erfüllt, müssen die Auswirkungen auf die Bescheinigung bewertet werden, und dies kann zur Aussetzung oder zum Widerruf führen. Der Orphan-Status allein begründet daher keinen Anspruch auf eine Zertifizierung.

Beratung durch Expertengremien: Umfang und Zeitpunkt sind entscheidend

Abschnitt 11 beschreibt die freiwillige Konsultation von Expertengremien, die über die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) koordiniert wird. Sie umfasst folgende Situationen:

Gemäß Abschnitt 11.2 bemüht sich das Gremium, eine reine Statusberatung innerhalb von 60 Tagen bereitzustellen. Bei einer Beratung sowohl zum Orphan-Status als auch zu klinischen Leistungsdaten ist es bestrebt, innerhalb von 90 Tagen zu antworten, sofern die Beratung unkompliziert ist. Es kann die beiden Teile auch getrennt bereitstellen. Hierbei handelt es sich um qualifizierte Zielvorgaben für die Beratung und nicht um garantierte Fristen für die Zertifizierung.

Die freiwillige Konsultation ist vom Konsultationsverfahren zur Leistungsbewertung (PECP) getrennt zu betrachten. Gemäß Abschnitt 11.3 könnte das PECP für ein Orphan-IVD der Klasse D gemäß IVDR-Artikel 48(6) anwendbar sein. Trifft dies zu, muss die Benannte Stelle der Anforderung Rechnung tragen, den PER innerhalb von fünf Tagen nach Erhalt vom Hersteller dem IVD-Expertengremium zu übermitteln. Weder der Orphan-Status noch eine freiwillige Beratung entbinden von den geltenden PECP-Verpflichtungen.

Für In-house-IVD gelten andere regulatorische Grenzen

Abschnitt 3 erklärt die allgemeinen Grundsätze in den Abschnitten 4–9 und den Anhängen 3–4 für Orphan-IVD als relevant, die innerhalb von Gesundheitseinrichtungen in der EU gemäß IVDR-Artikel 5(5) hergestellt und verwendet werden. Solche Produkte müssen die einschlägigen GSPRs erfüllen, und ihre Angaben zum Orphan-Status müssen dokumentiert werden.

Der Leitfaden schließt seine Ausführungen zu Benannten Stellen, Zertifizierung, CE-Kennzeichnung, Berichten und Expertengremien ausdrücklich von diesem In-house-Kontext aus. Gesundheitseinrichtungen sollten ihn zusammen mit MDCG 2023-1 und Frage 9 von MDCG 2025-5 lesen; sie sollten nicht schlussfolgern, dass die Regelungen zur kommerziellen Zertifizierung oder zur freiwilligen Konsultation automatisch für In-house-Produkte gelten.

So nutzen Sie den Leitfaden in einem Evidenzplan

Pure Global-Analyse: Bauen Sie die Bewertung um die jeweilige Indikation herum auf. Dokumentieren Sie zunächst die epidemiologische Begründung sowie die Begründung hinsichtlich alternativer Produkte oder des klinischen Nutzens. Verknüpfen Sie dann jede verbleibende Evidenzlücke mit ihrer Begründung vor dem Inverkehrbringen, der vorgeschlagenen Aktivität nach dem Inverkehrbringen und den Informationen, die Anwender erhalten werden.

Anhang 2 bietet eine nützliche Hilfe für die Überprüfung des PER, während die Anhänge 3 und 4 dabei helfen, Extrapolationen und Entscheidungen beim Studiendesign zu überprüfen. Halten Sie bei einem Produkt mit gemischten Indikationen die Orphan-Begründung getrennt von der Evidenz, die Nicht-Orphan-Aussagen stützt. Besprechen Sie alle vorgeschlagenen Bedingungen für die Bescheinigung mit der Benannten Stelle und prüfen Sie die aktuellen Konsultationsregelungen der EMA, bevor Sie ein Beratungsersuchen planen. Dieser Ansatz macht aus dem Leitfaden eine überprüfbare Evidenzstrategie, ohne vorauszusetzen, dass der Orphan-Status die Akzeptanz eines bestimmten Datenpakets garantiert.