Sistemi di monitoraggio continuo della glicemia (CGM) e dispositivi per il diabete: normativa e registrazione globale

Per ciascuna autorità regolatoria descritta di seguito, rispondiamo alle tre domande che i team responsabili dei dispositivi per il diabete si pongono per prime: a quale classe appartiene il mio prodotto, quanto tempo occorrerà e quali saranno i costi. Ogni costo si compone di due parti, la tassa governativa e la nostra tariffa di servizio annuale a forfait, e le cifre aggiornate sono consultabili nel nostro calcolatore dei prezzi.

Che cos'è un sistema di monitoraggio continuo della glicemia (CGM)?

Un sistema di monitoraggio continuo della glicemia (CGM) è un dispositivo indossabile che misura il glucosio nel liquido interstiziale sottocutaneo tramite un piccolo sensore e trasmette le letture in modo continuo a un ricevitore, a un'applicazione per smartphone o a un microinfusore di insulina collegato. La maggior parte dei sistemi è calibrata in fabbrica e viene indossata da 10 a 15 giorni, mentre un sensore impiantabile dura diversi mesi. La gestione del diabete comprende una famiglia più ampia di dispositivi afferenti ai CGM: microinfusori di insulina e sistemi di erogazione automatizzata dell'insulina (AID), talvolta chiamati pancreas artificiale, oltre ai misuratori della glicemia e alle strisce reattive monouso utilizzate per i controlli tramite puntura dal polpastrello.

Questi dispositivi non sono tutti soggetti alle stesse norme, ed è questo che rende la categoria complessa. I sensori CGM e i microinfusori di insulina sono dispositivi medici; i misuratori della glicemia e le strisce reattive sono dispositivi medico-diagnostici in vitro (IVD) su un percorso regolatorio distinto; l'applicazione per smartphone complementare e l'algoritmo di controllo AID costituiscono essi stessi un software come dispositivo medico. Ciascuna giurisdizione traccia poi i confini in modo differente: lo stesso CGM può essere un dispositivo di Classe II soggetto a prescrizione medica negli Stati Uniti, un prodotto da banco (over-the-counter) per persone non in terapia insulinica e un dispositivo di Classe IIb ai sensi del regolamento MDR in Europa le cui strisce reattive complementari ricadono in una regolamentazione del tutto diversa. Un'analisi strutturata della classificazione nei mercati obiettivo rappresenta il primo deliverable di qualsiasi programma strutturato di dispositivi per il diabete, e il nostro rapporto di ricerca sull'accesso al mercato dei CGM esamina la situazione mercato per mercato.

Regolamentazione dei CGM FDA (Stati Uniti)

La FDA regolamenta i CGM e i microinfusori di insulina come dispositivi, con controlli speciali dedicati e categorie di componenti interoperabili, mentre i misuratori della glicemia e le strisce reattive sono autorizzati come dispositivi medico-diagnostici in vitro. La documentazione software, le evidenze sulla cybersicurezza e i test sui fattori umani rientrano tutti all'interno di una sottomissione per dispositivi per il diabete.

• Classificazione. I sistemi di monitoraggio continuo della glicemia integrati (iCGM) sono di Classe II soggetti a controlli speciali ai sensi del 21 CFR 862.1355; il primo è stato autorizzato tramite De Novo e i sistemi successivi vengono autorizzati tramite 510(k). I microinfusori di insulina sono di Classe II e lo stack interoperabile della FDA consente a un microinfusore abilitato da controller alternativo (ACE), a un iCGM e a un controller glicemico automatizzato interoperabile di combinarsi in un sistema di erogazione automatizzata dell'insulina. I misuratori della glicemia e le strisce reattive sono IVD di Classe II.
• Tempistiche. Una 510(k) richiede in genere da 3 a 9 mesi dall'inizio alla fine, comprese la preparazione e l'interazione con la FDA; una procedura De Novo per un CGM o un controller innovativo richiede da 9 a 15 mesi. Un incontro di Pre-Submission aggiunge alcune settimane nella fase iniziale e consente abitualmente di risparmiare cicli di riesame in seguito.
• Costi. Tasse governative: US$26,067 per un riesame standard 510(k) (US$6,517 per le piccole imprese qualificate) oltre a US$11,423 all'anno per la registrazione dello stabilimento; la procedura De Novo comporta costi nettamente superiori. La nostra tariffa annuale a forfait di US$1,000 copre la registrazione dello stabilimento e il mantenimento del listing dei dispositivi presso la FDA, oltre alla rappresentanza come US Agent; la preparazione e la sottomissione della 510(k) vengono quotate come progetto separato.

CGM da banco (OTC)

Dal 2024, la FDA ha autorizzato i primi sistemi di monitoraggio continuo della glicemia da banco (OTC): sensori venduti senza prescrizione medica ad adulti che non utilizzano insulina, destinati a persone che gestiscono il diabete di tipo 2 senza insulina, a soggetti con prediabete e alla consapevolezza generale sui livelli di glucosio. Un CGM OTC rimane un dispositivo di Classe II soggetto ai medesimi controlli speciali per iCGM; a cambiare è la popolazione della destinazione d'uso, l'etichettatura e le evidenze sui fattori umani che dimostrano che un utente profano può applicare e leggere il sensore senza un medico, e non la classe regolatoria. Lo stato OTC è inoltre specifico per ciascun mercato: nell'UE lo stesso sensore necessita comunque della piena conformità MDR, e le norme su prescrizione e rimborsabilità variano da Paese a Paese.

Iniziare dalla nostra pagina sul mercato degli Stati Uniti per il percorso completo FDA.

EU MDR e IVDR: classificazione dei CGM e marcatura CE

L'Europa suddivide il portafoglio di dispositivi per il diabete tra due regolamenti. I sensori CGM e i microinfusori di insulina sono dispositivi medici ai sensi del regolamento MDR, mentre i misuratori della glicemia e le strisce reattive sono dispositivi medico-diagnostici in vitro ai sensi del regolamento IVDR (Regolamento 2017/746). Un organismo notificato interviene in entrambe le tempistiche e la capacità degli organismi notificati per l'IVDR in particolare è limitata.

• Classificazione. Ai sensi del regolamento MDR, i sensori CGM sono dispositivi di monitoraggio attivi, in genere di Classe IIb, e anche i microinfusori di insulina che somministrano un medicinale sono generalmente di Classe IIb. Ai sensi del regolamento IVDR, i misuratori della glicemia e le strisce reattive per l'autocontrollo della glicemia sono di Classe C in base alla Regola 4(a) (l'eccezione di Classe B prevista dalla regola riguarda la rilevazione del glucosio nelle urine, non nel sangue). Le classi a rischio realmente basso costituiscono l'eccezione nell'intero portafoglio di dispositivi per il diabete.
• Tempistiche. Occorre prevedere da 9 a 18 mesi con un organismo notificato per una prima certificazione MDR di Classe IIb, e una finestra temporale simile per una certificazione IVDR di Classe C, in funzione della capacità dell'organismo notificato e della maturità della documentazione tecnica e della valutazione clinica o delle prestazioni.
• Costi. Non è prevista alcuna tassa governativa centrale; gli importi sono destinati all'organismo notificato, in genere da EUR 30,000 a 70,000 per un primo ciclo di certificazione di Classe IIa/IIb più la sorveglianza annuale, oltre che alla predisposizione di documentazione conforme ai requisiti MDR e IVDR. Il nostro servizio di Rappresentante Autorizzato nell'UE prevede una tariffa annuale a forfait a partire da US$2,000, con un tetto massimo di US$4,000 all'ampliarsi del portafoglio, e copre la rappresentanza EC REP, la revisione dei documenti e il supporto EUDAMED; le attività relative alla marcatura CE con l'organismo notificato vengono quotate separatamente.

La strategia relativa all'organismo notificato dovrebbe orientare il piano UE fin dalle prime fasi; consultare la pagina sul mercato dell'Unione Europea per i percorsi MDR e IVDR.

Registrazione dei CGM in Brasile e America Latina (ANVISA)

Il Brasile rappresenta il punto d'ancoraggio di qualsiasi strategia in America Latina. La ANVISA regolamenta i CGM e i microinfusori di insulina come dispositivi medici, classificati ai sensi della RDC 751/2022, e i misuratori della glicemia e le strisce reattive come dispositivi medico-diagnostici in vitro ai sensi della RDC 830/2023. Sia il percorso per i dispositivi che quello per gli IVD richiedono un rappresentante locale e noi operiamo in qualità di Brazil Registration Holder senza assumere il controllo della registrazione; la COFEPRIS del Messico costituisce il secondo accesso della regione.

• Classificazione. La RDC 751 segue il modello IMDRF: gli accessori a rischio più basso possono utilizzare il percorso semplificato della notificação, mentre i CGM, i microinfusori di insulina e altri dispositivi a rischio più elevato richiedono il registro completo con evidenze tecniche più approfondite. I misuratori della glicemia e le strisce reattive sono classificati separatamente come IVD ai sensi della RDC 830.
• Tempistiche. La notifica richiede in genere poche settimane; per la registrazione dei dispositivi a rischio più elevato occorre prevedere da 6 a 12 mesi. In Messico, la COFEPRIS richiede da 6 a 12 mesi nel percorso standard, e tempi più brevi in caso di applicazione del reliance su approvazioni FDA o CE.
• Costi. Tasse governative della ANVISA: R$1,406 per la notifica di un prodotto di Classe I-II; la registrazione di una famiglia a rischio più elevato va da R$8,510 a R$19,856, oltre a una certificazione B-GMP internazionale una tantum di R$72,805 ove richiesta. La COFEPRIS applica tariffe pari a MX$16,499 per la Classe I, MX$24,198 per la Classe II e MX$30,798 per la Classe III per ciascuna registrazione. Il nostro servizio di registrazione parte da US$2,000 all'anno e da US$3,000 per le classi a rischio elevato.

Iniziare dalla pagina sul mercato del Brasile; le etichette, le istruzioni per l'uso e le sottomissioni vengono predisposte nativamente in portoghese e spagnolo.

Registrazione dei CGM in Asia-Pacifico: prima Singapore, poi ASEAN

La maggior parte dei team esteri di dispositivi per il diabete accede all'Asia-Pacifico attraverso Singapore: la HSA opera in lingua inglese, segue il modello IMDRF e consente una valutazione abbreviata rapida a fronte di un valido dossier FDA o CE. L'approvazione a Singapore fa poi da ancoraggio per l'espansione nell'area ASEAN, inclusi Malesia, Thailandia, Indonesia, Vietnam e Filippine, dove i quadri normativi favorevoli al reliance rendono incrementale ogni mercato aggiuntivo. Giappone e Corea rappresentano i principali mercati maturi della regione, dotati di sistemi e lingue propri. La Cina è il mercato più ampio ma anche la porta d'ingresso più complessa, con test di tipo locali e le tempistiche più lunghe; va pertanto gestita come un programma a sé stante qualora il business case lo giustifichi, anziché come una tappa di default.

• Classificazione. La HSA di Singapore utilizza le classi di rischio da A a D, collocando i CGM e i microinfusori di insulina nelle classi superiori (C o D), e i Paesi membri dell'ASEAN seguono lo stesso modello di tipo IMDRF. Il Giappone effettua la classificazione in base ai codici JMDN tramite la PMDA; la MFDS della Corea utilizza le Classi I-IV; la NMPA della Cina colloca i CGM e i microinfusori nella Classe II o III. I misuratori della glicemia e le strisce reattive vengono gestiti sui percorsi IVD di ciascun mercato.
• Tempistiche. La valutazione abbreviata della HSA in presenza di un'approvazione di riferimento si conclude in 2 - 6 mesi; le registrazioni ASEAN richiedono in genere da 3 a 9 mesi per mercato sulla base dello stesso dossier. Per il Giappone occorre prevedere da 9 a 14 mesi tramite la PMDA, per la Corea da 6 a 12 mesi incluso il KGMP, e per la Cina da 12 a 24 mesi inclusi i test di tipo.
• Costi. Le tasse governative di Singapore sono contenute: una domanda da SGD 560 più una valutazione da SGD 2,010 a 6,250 in base alla classe; la Malesia prevede MYR 500 più da MYR 750 a 3,000, e la Thailandia da THB 3,100 a 21,000 in base alla classe, con una revisione da parte di esperti aggiuntiva di THB 53,000 ove richiesta. Le tariffe di riesame della PMDA in Giappone partono da circa JPY 1 milioni, e le tasse della NMPA in Cina per un dispositivo importato di Classe II-III ammontano approssimativamente a RMB da 210,000 a 310,000 prima dei test di tipo. Il nostro servizio di registrazione parte da US$2,000 all'anno per Singapore e l’ASEAN; Giappone, Corea e Cina vengono quotati a forfait per singolo mercato secondo lo stesso modello.

Un dossier di riferimento ben strutturato copre la maggior parte del lavoro nella regione, e la sequenziazione costituisce la strategia. Consultare le pagine di mercato relative a Singapore, Malesia, Thailandia, Giappone, Corea del Sud e Cina.

Registrazione dei CGM in Arabia Saudita e MENA (SFDA)

Il Golfo è una delle regioni a più rapida crescita nella cura del diabete e le sue autorità regolatorie si basano sul principio di reliance: una solida approvazione di riferimento FDA, CE o di altro tipo svolge la maggior parte del lavoro quando il dossier è allestito correttamente. La SFDA regola i CGM e i microinfusori di insulina e richiede un Rappresentante Autorizzato locale; il MOHAP degli EAU costituisce il secondo passaggio di accesso.

• Classificazione. La SFDA classifica i dispositivi nelle classi di rischio da A a D in base al modello IMDRF, rispecchiando nella maggior parte dei casi la classe del mercato di riferimento, pertanto un CGM o un microinfusore trasferisce di norma la propria classificazione FDA o MDR nel Golfo. Le autorità degli EAU e degli altri paesi MENA si basano sulla classificazione dell'approvazione di riferimento.
• Tempistiche. Con un'approvazione di riferimento a disposizione, l'autorizzazione all'immissione in commercio (MDMA) della SFDA si conclude di solito da 2 a 6 mesi, e la registrazione negli EAU richiede tempi simili. Senza un'approvazione di riferimento, i tempi sono consistentemente più lunghi.
• Costi. Le tariffe governative nel Golfo sono modeste, generalmente l'equivalente di poche migliaia di dollari statunitensi per autorità, per cui la spesa effettiva riguarda la preparazione del dossier, l'etichettatura in lingua araba laddove richiesta e la rappresentanza locale. Quotiamo i programmi di registrazione MENA a tariffa fissa per mercato, seguendo lo stesso modello trasparente dei mercati del nostro calcolatore.

Vedere le pagine relative ai mercati dell'Arabia Saudita e degli EAU; copriamo l'intera regione nell'ambito di un unico programma.

Evidenze, sistema di qualità e ciclo di vita

I dispositivi per il diabete sono soggetti ad aspettative in materia di evidenze tra le più concrete del settore. Gli studi di accuratezza rispetto a un riferimento di laboratorio, espressi come MARD per i CGM, costituiscono il fulcro di ogni domanda, unitamente ai sistemi di qualità QMSR ISO 13485 e FDA, ai fascicoli di sicurezza elettrica IEC 60601 e del ciclo di vita del software IEC 62304, nonché alle evidenze di interoperabilità che consentono ai componenti iCGM, microinfusori ACE e controller di essere autorizzati a funzionare insieme. Poiché l'algoritmo di controllo AID e le app complementari continuano a evolversi dopo l'autorizzazione, occorre pianificare il percorso di aggiornamento fin da subito: il quadro normativo del Predetermined Change Control Plan (PCCP) di FDA consente di pre-autorizzare nella domanda originale le modifiche previste all'algoritmo e al software, in modo che gli aggiornamenti conformi al piano vengano distribuiti senza una nuova 510(k); nell'UE, le modifiche significative a un dispositivo certificato devono passare nuovamente al vaglio dell'organismo notificato, pertanto la strategia di modifica appartiene alla documentazione tecnica fin dal primo giorno. Poiché questi dispositivi sono indossati da utenti laici e trasmettono dati a telefoni e microinfusori, i test sui fattori umani secondo la norma IEC 62366 e la documentazione sulla cybersecurity conforme a FDA, MDR UE e IEC 81001-5-1 non sono opzionali. Dopo il lancio, il monitoraggio dell'accuratezza, la gestione dei reclami e la vigilanza mantengono aggiornata ogni registrazione; i sensori connessi hanno attirato l'attenzione delle autorità regolatorie laddove abbiano mostrato prestazioni insufficienti, pertanto la sorveglianza post-commercializzazione costituisce un obbligo attivo, non una formalità.

Un unico programma, tutti i mercati principali

Un programma globale per i dispositivi per il diabete è un problema di sequenziamento: si sceglie il mercato principale, si costruisce il dossier una sola volta e si riutilizzano l'analisi di classificazione, le evidenze cliniche e di accuratezza e gli elementi del QMS in tutti gli altri mercati, mantenendo allineate le componenti di dispositivo medico, IVD e software. Gestiamo l'intero programma tramite un unico team, coprendo la strategia, le domande di registrazione, la rappresentanza locale e il mantenimento post-commercializzazione, con tariffe governative e tempistiche trasparenti consultabili nel nostro calcolatore dei prezzi.