Filler dermici di Classe III: un programma MDR UE dall'ambito al PSUR

Un fabbricante di filler dermici a base di acido ialuronico si è rivolto a noi per quello che aveva descritto come un semplice adempimento burocratico. La gamma veniva venduta tramite distributori di prodotti estetici al di fuori dell'Europa, lo storico di produzione era lungo e il fascicolo di biocompatibilità era consistente. Il piano interno considerava l'UE come un'unica sottomissione a copertura dell'intero catalogo e presupponeva che la documentazione esistente avrebbe sostenuto la maggior parte del carico.

Il piano è fallito su un singolo punto del diritto dell'UE. Ai sensi dell'MDR, un gel iniettato nel viso e lasciato in sede è un impianto, e uno riassorbibile si colloca nella classe di rischio più elevata del regolamento. Quello che l'azienda aveva configurato come un semplice esercizio di presentazione documentale era in realtà un programma di certificazione per dispositivi impiantabili.

Il catalogo non costituiva un unico progetto regolatorio

Prima di poter classificare qualsiasi elemento, occorreva qualificarlo. Per i prodotti privi di destinazione d'uso medica, l'MDR non parte dalla definizione di dispositivo medico; parte dalle descrizioni dell'Allegato XVI, e l'MDCG 2023-5 è esplicito nel precisare che la qualificazione precede la classificazione. Il gruppo 3 comprende sostanze e articoli destinati al riempimento facciale o di altri tessuti dermici o mucosi mediante iniezione sottocutanea, sottomucosa o intradermica o altra introduzione, e qualora una siringa o un rullo siano preriempiti, il mezzo di introduzione costituisce parte integrante del dispositivo anziché un accessorio venduto separatamente. La nostra pagina sui dispositivi estetici illustra il quadro generale dell'Allegato XVI.

Analizzato alla luce di tale descrizione, il catalogo dell'azienda si è diviso in due. I gel volumizzanti erano prodotti per il riempimento e risultavano qualificati. Gli iniettabili per l'idratazione cutanea e la biorivitalizzazione venduti al loro fianco non lo erano: l'MDCG 2023-5 elenca i prodotti mesoterapici per la biorivitalizzazione, l'idratazione e la sintesi del collagene tra gli elementi che non si qualificano affatto come prodotti dell'Allegato XVI, insieme ai sieri post-trattamento e alle apparecchiature per micro-needling. Tali prodotti non avevano alcuna via d'accesso all'MDR attraverso il gruppo 3 e sono stati esclusi dall'ambito di lancio, per essere valutati separatamente ai sensi di altre normative dell'UE.

L'analisi ha operato anche in senso contrario. Le descrizioni di due prodotti riportavano claim dall'impronta terapeutica in merito alla correzione di una condizione patologica. Se lasciati inalterati, tali claim avrebbero spostato i prodotti dal percorso dell'Allegato XVI a quello dei dispositivi medici, con conseguenti aspettative differenti in termini di prove. Abbiamo redatto una dichiarazione di destinazione d'uso per ciascun prodotto, fatto approvare esattamente quella frase dai team di Regulatory e Commerciale, e l'abbiamo congelata. La classificazione, la valutazione clinica, l'etichettatura e la sintesi pubblica sono tutte generate a partire da quella frase, e modificarla in un secondo momento è un'operazione onerosa.

La natura riassorbibile è ciò che lo ha reso di Classe III

L'azienda si aspettava una disciplina severa per qualsiasi prodotto permanente e requisiti più lievi per un gel degradato dall'organismo. La Regola 8 dell'Allegato VIII funziona in senso opposto. I dispositivi impiantabili e i dispositivi invasivi a lungo termine di tipo chirurgico rientrano nella Classe IIb a meno che non abbiano un effetto biologico o siano interamente o principalmente assorbiti, nel qual caso appartengono alla Classe III. L'MDCG 2023-5 applica esattamente questa suddivisione a questo gruppo di prodotti: filler dermici permanenti in Classe IIb, filler dermici riassorbibili in Classe III. Il prodotto che scompare appartiene alla classe superiore, poiché l'assorbimento è proprio l'elemento su cui il regolamento richiede prove.

Lo status di dispositivo impiantabile derivava dalla definizione stessa dell'MDR piuttosto che da elementi del materiale di marketing. Un dispositivo introdotto interamente nel corpo umano mediante un intervento clinico e destinato a rimanere in sede dopo la procedura è impiantabile, e la definizione include espressamente i dispositivi che sono interamente o parzialmente assorbiti. Quella singola parola ha comportato la tessera per l'impianto, l'esame del gruppo di esperti (expert panel) e gli obblighi di tracciabilità descritti più avanti.

Una terza questione di classificazione figurava nella tabella di marcia dell'azienda: una variante del gel di base contenente un anestetico locale. Ai sensi della Regola 14, un dispositivo che incorpora una sostanza che, se utilizzata separatamente, sarebbe un medicinale, con un'azione accessoria a quella del dispositivo, appartiene alla Classe III, e comporta una consultazione su tale sostanza all'interno della valutazione della conformità. Abbiamo raccomandato di escluderla dalla prima sottomissione piuttosto che lasciare che imponesse il ritmo per l'intera gamma; le regole di classificazione dell'MDR rispondono a questi interrogativi a partire dal prodotto specifico, non dal nome della categoria.

Individuare un organismo notificato in grado di prendere in carico il fascicolo

La Classe III non prevede alcuna strada di autodichiarazione. La certificazione passa attraverso un organismo notificato, che valuta il sistema di gestione della qualità e successivamente valuta la documentazione tecnica per ciascun dispositivo. La prima domanda dell'azienda è stata quale organismo sarebbe stato il più economico. La domanda davvero rilevante era quali organismi fossero effettivamente designati per questo tipo di dispositivo, dal momento che la designazione è delimitata da codici specifici e i prodotti impiantabili non attivi nei gruppi estetici esulano dal campo di applicazione di molti organismi. Abbiamo selezionato gli organismi in base al campo di applicazione e successivamente in base alla disponibilità dell'organismo ad accettare domande per quel gruppo.

La pianificazione temporale rappresentava il secondo vincolo, e dipende dal calendario dell'organismo notificato anziché dal piano di lancio del fabbricante. La capacità ricettiva costituisce da anni il vincolo principale per i programmi di certificazione europei; il Regolamento (UE) 2026/977 ha da allora stabilito termini massimi uniformi per le fasi principali della valutazione della conformità, rendendo il calendario più prevedibile senza tuttavia eliminare le liste di attesa. Abbiamo pianificato la sequenza del programma in modo che il sistema di gestione della qualità fosse pronto per l'audit prima che venissero richiesti i fascicoli tecnici, e affinché l'attività clinica venisse svolta in parallelo ad entrambi anziché iniziare solo quando richiesto dall'organismo notificato.

Il gruppo di esperti non previsto nel piano

Per i dispositivi impiantabili di Classe III, l'organismo notificato non giunge a una propria conclusione autonoma sulla sola valutazione clinica. L'Articolo 54 impone di attivare la procedura di consultazione della valutazione clinica: la sua relazione di valutazione viene inviata a un gruppo europeo di esperti, che può emettere un parere scientifico prima che il certificato possa essere rilasciato.

In questo contesto si presuppongono comunemente due esenzioni, ma nessuna delle due era applicabile. L'esenzione prevista per un dispositivo modificato a partire da uno che lo stesso fabbricante ha già immesso sul mercato per la medesima destinazione d'uso non si estende a un'indicazione non medica, in quanto tali indicazioni esulavano dal campo di applicazione delle vecchie direttive; una precedente marcatura CE per un prodotto con destinazione d'uso medica non si trasferisce al nuovo prodotto. Nemmeno l'esenzione per le tipologie di dispositivi i cui principi di valutazione clinica sono stabiliti in una specifica comune risulta applicabile, poiché le specifiche comuni per i prodotti dell'Allegato XVI non descrivono principi di valutazione clinica. Una piccola linea di prodotti estetici si è quindi trovata ad affrontare la medesima fase di consultazione di qualsiasi altro impianto ad alto rischio, e l'azienda necessitava di quella risposta prima di vincolarsi a un piano di lancio.

I limits della strategia basata sull'equivalenza

La strategia clinica dell'azienda era concisa in due sole frasi: citare la letteratura pubblicata sui filler a base di acido ialuronico e rivendicare l'equivalenza rispetto a un filler ben noto e recante il marchio CE. Entrambe le opzioni hanno dovuto essere abbandonate.

Per i prodotti privi di destinazione d'uso medica, l'Articolo 61(9) converte il requisito di dimostrare un beneficio clinico nell'obbligo di dimostrare la prestazione, stabilendo poi che le indagini cliniche devono essere eseguite a meno che il ricorso a dati clinici esistenti relativi a un dispositivo medico analogo non sia debitamente giustificato. Le specifiche comuni e l'MDCG 2023-6 chiudono gran parte di questa possibilità: l'equivalenza tra un prodotto privo di destinazione d'uso medica e un dispositivo medico in genere non può essere dimostrata in modo completo, in quanto i criteri clinici quali la gravità e lo stadio della malattia trattata non sussistono per l'ambito non medico. Basarsi sul dispositivo di un altro fabbricante è ancora più difficile, dal momento che l'MDR richiede un contratto che garantisca un accesso completo e continuo alla documentazione tecnica di tale fabbricante, e i concorrenti in questo settore non sottoscrivono contratti di questo tipo.

Ciò che rimaneva erano prove di cui l'azienda poteva disporre direttamente. Abbiamo ristrutturato il piano di valutazione clinica attorno a prestazioni dimostrabili e ai pericoli che le specifiche comuni indicano per questo gruppo — migrazione, infiammazione, granuloma, infezione, lesione nervosa e vascolare, necrosi, cecità — affinché le prove fornissero risposte al fascicolo di gestione del rischio anziché al materiale promozionale. Il follow-up clinico post-commercializzazione è entrato nel piano come fonte di prove piuttosto che come un semplice modulo da completare a posteriori, aspetto fondamentale in questo contesto dato che le specifiche richiedono anche dati a lungo termine sulla presenza di sostanze non degradabili.

L'etichetta che il team commerciale non si aspettava

Le specifiche comuni redigono direttamente parti dell'etichetta e delle istruzioni per l'uso, e non sono scritte per lusingare un brand. L'etichetta deve riportare le parole "destinazione non medica:" seguite da una descrizione di tale destinazione. Deve indicare, con il carattere in grassetto più grande presente sull'etichetta, che il dispositivo può essere somministrato esclusivamente da professionisti sanitari opportunamente addestrati, qualificati o accreditati ai sensi del diritto nazionale, e che non deve essere utilizzato su soggetti di età inferiore a diciotto anni.

Le istruzioni vanno oltre. Devono elencare i componenti con le relative concentrazioni, gli intervalli di peso molecolare, le dimensioni delle particelle e i gradi di reticolazione, ossia dettagli formulativi che l'azienda aveva sempre trattato come riservati. Devono includere un allegato separato scritto per i profani, contenente i rischi residui, gli effetti collaterali indesiderati e le controindicazioni, con uno spazio destinato a chi effettua l'iniezione per registrare la sede, il numero e il volume delle iniezioni per ciascuna persona trattata. La formazione sulla somministrazione e sull'uso sicuro deve essere fornita e resa accessibile agli utilizzatori.

Poiché il dispositivo è impiantabile e i filler non rientrano tra i tipi di impianto esentati dall'Articolo 18, anche la tessera per l'impianto e le informazioni destinate al paziente costituivano elementi richiesti, nelle lingue stabilite da ciascuno Stato membro. Abbiamo sviluppato un unico set principale controllato con un relativo processo di traduzione, ritirando il materiale grafico predisposto dai distributori e utilizzato in altre regioni.

Un documento pubblico recante il nome dell'azienda

L'Articolo 32 richiede una sintesi relativa alla sicurezza e alla prestazione clinica per i dispositivi di classe III e impiantabili. A differenza della documentazione tecnica, non si tratta di un fascicolo privato: l'organismo notificato la convalida durante la valutazione ed essa viene pubblicata in EUDAMED. Poiché i pazienti ricevono direttamente questo dispositivo, era necessaria una sezione scritta per loro accanto a quella destinata ai professionisti sanitari.

Due conseguenze hanno plasmato il lancio. Qualsiasi dichiarazione sulle prestazioni che l'azienda voleva inserire nella sintesi pubblica doveva essere presente preventivamente nella documentazione tecnica, ed è qui che diverse espressioni pubblicitarie sono state rimosse. Inoltre, la titolarità delle traduzioni spetta al fabbricante: la sintesi e le sue traduzioni devono essere presenti in EUDAMED prima che il dispositivo venga immesso sul mercato di un determinato Stato membro. La mappa di lancio, ovvero quali Paesi e in quale ordine, ha smesso di essere una decisione puramente commerciale ed è diventata un deliverable regolatorio corredato da un elenco delle lingue.

Che cosa devono comportare i quattro gruppi

La linea è presente sul mercato europeo sotto forma di quattro gruppi di dispositivi Basic UDI-DI, tutti di classe III, con la nostra entità UE che agisce in qualità di mandatario del fabbricante.

Gli obblighi insorti al momento della certificazione non si riducono con le dimensioni del catalogo. Un dispositivo di classe III richiede un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza almeno con cadenza annuale. Lo stato a regime del regolamento MDR prevede la trasmissione tramite EUDAMED all'organismo notificato, con la valutazione dell'organismo resa disponibile alle autorità competenti; fino a quando i moduli di sorveglianza post-commercializzazione e vigilanza non diventeranno obbligatori, il rapporto segue il canale transitorio applicabile concordato con l'organismo notificato. La sintesi pubblica viene aggiornata quando la valutazione clinica annuale evidenzia la necessità di un aggiornamento. Il follow-up clinico post-commercializzazione viene condotto in modo continuo. La segnalazione delle tendenze ai sensi dell'Articolo 88 riguarda gli aumenti statisticamente significativi di incidenti non gravi ed effetti collaterali indesiderati previsti, il che, per un iniettabile venduto nelle cliniche estetiche anziché negli ospedali, ha significato strutturare un percorso di acquisizione delle segnalazioni tramite clienti che non gestiscono un proprio sistema di gestione dei reclami. Gli obblighi di tracciabilità raggiungono anche il canale distributivo: gli operatori economici devono conservare l'UDI dei dispositivi impiantabili di classe III che forniscono o ricevono, e gli Stati membri devono richiedere alle istituzioni sanitarie di fare lo stesso. La nostra pagina sulla sorveglianza post-commercializzazione descrive il sistema alimentato da questi obblighi.

La lezione per questa fase aziendale è schietta: il carico di lavoro regolatorio di questo fabbricante è stato determinato dalla sua classe di rischio, non dal numero di prodotti. Quattro gruppi di dispositivi richiedono la stessa macchina clinica, di certificazione, di trasparenza e di vigilanza che ne richiederebbero quaranta, e un piccolo team deve costruire tale macchina oppure acquistarla.

Se la vostra linea di filler è diretta in Europa

Scrivete prima di tutto la destinazione d'uso e trattatela come un documento controllato, poiché la qualificazione, la classe, le evidenze e l'etichettatura ne derivano tutte di conseguenza. Assumente obblighi pari a quelli per i dispositivi impiantabili per qualsiasi sostanza iniettata e lasciata in sede. Verificate l'ambito di designazione di un organismo notificato prima del suo listino prezzi. Non basate un piano clinico sull'equivalenza con un dispositivo medico. E considerate la cadenza post-commercializzazione come un costo operativo permanente anziché come la chiusura di un progetto. Se state pianificando un lancio europeo per un iniettabile ad uso estetico, parlate con il nostro team per discutere del percorso e delle evidenze che saranno necessarie.