Una linea di cateteri a palloncino attraverso due percorsi ANVISA

Un produttore di dispositivi cardiovascolari ci ha chiesto di introdurre una linea di cateteri a palloncino in Brasile: tre prodotti venduti nelle stesse sale interventistiche, due cateteri per dilatazione PTA periferica e un palloncino per PTCA coronarica. L'azienda disponeva di un team di affari regolatori contenuto, di un mercato interno consolidato e di un piano per il Brasile che considerava la linea come un unico oggetto — un solo set documentale, una sola voce di budget, una sola data di lancio.

Pure Global ha agito in qualità di Brazil Registration Holder per il programma. Il nostro primo compito è stato comunicare al cliente che il piano descriveva una sola linea commerciale e due programmi regolatori, e che la differenza tra di essi avrebbe inciso sul suo budget, sul suo stabilimento produttivo e sul suo calendario per il decennio successivo.

Un catalogo, due porte ANVISA

Il Brasile suddivide l'accesso al mercato in base alla classe di rischio prima di qualsiasi altro criterio. Ai sensi della RDC 751/2022, i dispositivi di Classe I e II accedono tramite notifica, mentre i dispositivi di Classe III e IV richiedono una registrazione con valutazione tecnica di merito. La nostra pagina di classificazione ANVISA illustra l'insieme completo delle regole.

Le regole decisive per questa linea sono quelle relative ai dispositivi chirurgicamente invasivi. Un catetere di dilatazione a palloncino utilizzato in modo transitorio rientra per default nella Classe II — a meno che non sia specificamente destinato all'uso a contatto diretto con il cuore o con il sistema circolatorio centrale, nel qual caso le regole lo collocano in Classe IV. La RDC 751/2022 non lascia il "sistema circolatorio centrale" all'interpretazione: elenca i vasi, e le arterie coronarie figurano nell'elenco. La vascolatura periferica per la quale sono stati progettati i due cateteri PTA non vi rientra.

La stessa tecnologia, realizzata nel medesimo reparto produttivo e venduta durante la stessa visita commerciale, è quindi entrata in Brasile attraverso due porte diverse. L'analisi della classificazione ha inoltre portato alla luce un problema documentale prima che questo ne causasse uno. La dichiarazione globale della destinazione d'uso del fabbricante copriva tutti e tre i cateteri in un'unica frase relativa alla dilatazione delle lesioni stenotiche nella vascolatura. Tale formulazione era troppo generica per sostenere una posizione di Classe II per i prodotti periferici e troppo vaga per ancorare un dossier di Classe IV. Abbiamo riscritto la destinazione d'uso prodotto per prodotto prima che venisse depositato qualsiasi atto, poiché in Brasile la classificazione, il dossier e l'etichettatura dipendono tutti da essa.

Un budget basato sull'unità errata

Il piano commerciale includeva una sola voce di costo governativo: una tariffa ANVISA, moltiplicata per tre prodotti. Il Brasile non applica le tariffe in questo modo.

La tariffa di ispezione di vigilanza sanitaria si applica all'oggetto dell'istanza, non ai prodotti. Ogni notifica è un'istanza. La registrazione è un'istanza. La certificazione del sito produttivo è un'istanza a sé stante, presentata separatamente. Lo sono anche le modifiche soggette ad approvazione e il rinnovo che questa linea genererà nei prossimi anni. L'importo dovuto per ciascuna dipende dalla fascia di dimensione economica della società richiedente in Brasile — l'entità legale che presenta effettivamente l'istanza — e le fasce ridotte non sono automatiche. Il richiedente deve attestare la propria dimensione con ANVISA in anticipo e riattestarla annualmente, altrimenti la fascia massima si applicherà a ogni istanza presentata nel frattempo.

Abbiamo sostituito la formula "tariffa moltiplicata per tre" con un inventario delle istanze esteso fino alla fine del periodo di validità della registrazione, mantenendo le tariffe governative distinte dai nostri onorari di servizio e confermate per l'entità richiedente. La correzione ha avuto importanza meno per la sua entità che per la sua struttura: un programma con budget calcolato per prodotto sottostimerà sempre la pianificazione di un accesso in Classe IV, poiché la maggior parte delle istanze che genera non riguarda affatto depositi di prodotto.

Il percorso di notifica deposita meno di quanto richieda

I due cateteri periferici sono stati sottoposti al percorso di notifica e il fabbricante si aspettava una formalità. Il deposito in sé lo è quasi: un modulo, una dichiarazione legalizzata da parte del fabbricante legale che autorizza il richiedente brasiliano a rappresentare e commercializzare i prodotti, prove di conformità nei casi in cui si applichi una specifica regolamentazione tecnica, e la pubblicazione.

Ciò che non è una formalità è quello che il percorso presuppone sia già in vostro possesso. Il titolare della notifica deve conservare un dossier tecnico completo e aggiornato ed esibirlo in sede di ispezione di vigilanza sanitaria, e la ANVISA può richiederlo qualora sorga un dubbio. La struttura del dossier per un dispositivo di Classe II copre sostanzialmente le stesse aree di un fascicolo di registrazione: gestione del rischio, elenco dei requisiti essenziali di sicurezza e prestazione, caratterizzazione fisica e meccanica, caratterizzazione dei materiali, biocompatibilità, convalida della sterilizzazione, convalida dell'imballaggio e shelf-life, usabilità, una sintesi delle evidenze cliniche e la letteratura clinica pertinente. La differenza tra i due percorsi non risiede in ciò che deve esistere, ma in chi lo legge e quando.

L'unico dettaglio relativo al deposito che ha creato difficoltà è stato di natura documentale piuttosto che tecnica. La dichiarazione di autorizzazione del fabbricante deve essere legalizzata tramite consolato o apostillata e, quando non riporta una validità definita, non può risalire a più di due anni prima. Diversi originali legalizzati negli archivi dell'azienda superavano tale limite temporale, e la legalizzazione non è un'attività da completare nella stessa settimana. Abbiamo riavviato tale catena con un anticipo sufficiente affinché non diventasse mai il percorso critico. Il nostro caso studio sull'endoscopia monouso esamina il percorso di notifica su un portafoglio più ampio.

Ricostruire il fascicolo coronarico affinché potesse essere valutato

Il dossier di Classe IV viene depositato, strutturato secondo un indice definito e valutato da un revisore. Per un palloncino coronarico, ciò ha comportato una catena di evidenze che doveva reggersi autonomamente: caratterizzazione e prestazioni rispetto alle norme applicabili ai cateteri di dilatazione a palloncino — pressione nominale di rottura (rated burst pressure), diametro in funzione della pressione di gonfiaggio, fatica del palloncino, tempo di sgonfiaggio — unitamente a biocompatibilità, convalida della sterilizzazione, convalida dell'imballaggio e della shelf-life, sintesi delle evidenze cliniche, nonché etichettatura e istruzioni per l'uso brasiliane.

Quasi tutto il materiale era già disponibile. Ciò che mancava era la coerenza tra le varie parti. La tabella di compliance nelle istruzioni per l'uso, la matrice delle dimensioni nel catalogo vendite e l'elenco dei modelli nel fascicolo tecnico erano stati aggiornati separatamente nel corso di diverse generazioni di prodotti, e non coincidevano più agli estremi della gamma. Sul fronte della notifica, tale incongruenza non era mai stata verificata da nessuno. Sul fronte della registrazione, invece, questi documenti vengono letti uno accanto all'altro, e le istruzioni per l'uso vengono pubblicate sul portale della ANVISA, dove un utilizzatore brasiliano può confrontarle con l'etichetta che ha davanti. La loro armonizzazione è stato un lavoro poco appariscente che doveva necessariamente avvenire prima della presentazione della domanda, anziché in risposta a una richiesta di chiarimenti.

Le BGMP hanno trasformato il deposito di un prodotto in un programma di stabilimento

L'approvazione in Classe IV dipende da un elemento che nessun dossier di prodotto può fornire: un certificato di buone pratiche di fabbricazione ANVISA relativo al sito produttivo, con i requisiti di base stabiliti dalla RDC 665/2022 e i meccanismi di certificazione disciplinati dalla RDC 687/2022. La nostra pagina sulle normative brasiliane illustra il quadro di riferimento.

Il fabbricante riteneva questo requisito già soddisfatto. L'azienda partecipava al MDSAP e la ANVISA accetta i rapporti derivanti da programmi di audit riconosciuti in luogo della propria ispezione. Due caratteristiche delle norme sulla certificazione hanno tuttavia reso incompleta tale supposizione.

In primo luogo, l'ambito di applicazione (scope). Un rapporto di audit supporta la certificazione solo se è stato emesso nei tre anni precedenti la presentazione dell'istanza e se copre le classi di rischio e le linee di produzione indicate nella richiesta di certificazione. Un rapporto che riguardasse il sito in generale, o che coprisse solo la produzione di Classe II, non sarebbe stato sufficiente a coprire la linea coronarica.

In secondo luogo, quali siti rilevano. La certificazione si applica alle unità produttive che fabbricano il prodotto finito o ne effettuano il rilascio finale congiuntamente ad almeno una fase di produzione. Progettazione, distribuzione, sterilizzazione, confezionamento ed etichettatura sono esclusi se svolti come attività autonome — ma il confezionamento di un prodotto dichiarato sterile nel suo sistema di barriera sterile è considerato una fase di produzione, il che fa rientrare nell'ambito di applicazione la sede in cui si svolge tale operazione. Per un catetere sterile monouso, questa distinzione determina quali indirizzi devono figurare nell'istanza.

Abbiamo quindi mappato il flusso di produzione del prodotto coronarico sito per sito, stabilito quali unità la certificazione dovesse indicare e verificato le evidenze di audit rispetto a tali unità e classi prima di depositare qualsiasi atto. L'istanza in sé è un esercizio di trasparenza informativa oltre che tecnico: richiede il layout del sito, un diagramma di flusso della produzione che indichi quali fasi avvengono e dove, l'elenco completo dei prodotti fabbricati in tale sito — compreso il prodotto a più alto rischio ivi realizzato, anche se non viene mai venduto in Brasile — e ogni ispezione o audit regolatorio condotto in quel sito nei tre anni precedenti, con le relative conclusioni ed eventuali azioni regolatorie conseguenti. I rilievi aperti necessitano di evidenze di chiusura. Ricostruire questo storico è compito del fabbricante, ed è molto più semplice farlo prima di presentare un'istanza piuttosto che durante il procedimento.

Due percorsi critici, un'unica condizione di approvazione

Una registrazione non può essere concessa fino a quando non sia stato pubblicato un certificato valido per lo stabilimento. La domanda può essere presentata ed esaminata sulla base della richiesta di certificazione: il protocollo di certificazione è accettato sia per la presentazione dell'istanza sia per l'avvio dell'istruttoria, e solo l'approvazione finale è subordinata al certificato.

Tale disposizione determina la struttura di un programma di Classe IV. Se letto in sequenza — certificare lo stabilimento, poi redigere il dossier — il progetto rimane inattivo per tutto il tempo necessario alla certificazione. Se letto come due percorsi critici paralleli, il dossier e la certificazione avanzano insieme, con il certificato come condizione da soddisfare entro la fine della valutazione anziché come requisito bloccante all'inizio. Abbiamo gestito i flussi di lavoro in questo modo, facendoci carico in modo esplicito della dipendenza reciproca anziché darla per scontata.

Nel frattempo, i prodotti periferici non presentavano alcuna dipendenza dalla certificazione. Poiché i programmi sono stati separati anziché raggruppati in un unico lancio, le due notifiche di Classe II sono state pubblicate nel 2024 sotto la nostra entità brasiliana senza attendere il completamento delle attività di stabilimento relative al prodotto coronarico.

Il programma completato ha lasciato due scadenziari in un'unica linea di prodotti

L'incarico si è concluso con tutti e tre i cateteri legalmente presenti sul mercato brasiliano sotto un unico titolare: due notifiche di Classe II pubblicate nel 2024, in vigore senza scadenza prevista, e una registrazione coronarica di Classe IV attiva dal 2025 con una durata di dieci anni. I registri pubblici di ANVISA confermano le classi, i percorsi autorizzativi e lo stato attuale.

Ciò che il fabbricante ora gestisce non è un unico ciclo di vita, bensì due.

Le notifiche non scadono mai e sono esenti da rinnovo, ma il dossier sottostante deve rimanere aggiornato, e le modifiche vengono presentate secondo la tassonomia delle modifiche di ANVISA — approvazione richiesta, attuazione immediata o non soggetta a notifica. La registrazione scade dieci anni dopo la pubblicazione e il relativo rinnovo deve essere richiesto in una finestra temporale che si apre dodici mesi e si chiude sei mesi prima della scadenza, disponendo in quel momento di un certificato di stabilimento valido. Tale certificato segue un ciclo molto più breve rispetto alla registrazione — due anni, o quattro laddove si basi su MDSAP — sicché un'autorizzazione decennale si sovrappone a un ritmo di certificazione di due o quattro anni. Qualsiasi successiva modifica dello stabilimento di produzione o l'aggiunta di un modello al registro di Classe IV è essa stessa subordinata alla pubblicazione di un certificato.

Persino gli scadenziari relativi all'etichettatura divergono. I requisiti UDI del Brasile sono scaglionati per classe di rischio: la data per la Classe IV del 10 luglio 2025 è già trascorsa, mentre i dispositivi di Classe II hanno tempo fino al 10 gennaio 2027. Un'unica linea commerciale, due date distinte per le modifiche dell'etichettatura. Gli obblighi di sorveglianza post-commercializzazione e vigilanza, al contrario, si applicano a tutti e tre i dispositivi tramite il titolare.

Cosa consigliamo a un fabbricante in una situazione analoga

Classificate prima di definire il budget, e classificate prodotto per prodotto. Una tecnologia condivisa, una linea di produzione condivisa e un cliente condiviso non determinano un percorso regolatorio unico: in Brasile, solo l'anatomia prevista può spostare uno dei tre prodotti nella classe più elevata e modificare tutto ciò che si trova a valle.

Considerate la certificazione dello stabilimento di produzione come un programma aziendale dotato di propri requisiti e tempi di realizzazione, e verificate cosa copra effettivamente la documentazione di audit esistente — classi, linee di produzione, date e indirizzi — prima di dare per scontato che copra il prodotto che state registrando. Progettate quindi lo scadenziario post-commercializzazione prima dell'approvazione, poiché un portafoglio a classi miste vi attribuisce obblighi che arrivano a date diverse per prodotti che la vostra squadra commerciale considera come un'unica entità.

Iniziate dalla nostra pagina sul mercato brasiliano, scoprite come supportiamo i dispositivi cardiovascolari oppure parlate con il nostro team della linea che pianificate di lanciare.