EU-COMBINE-Leitfaden klärt Sicherheitsberichte kombinierter Studien

Der Leitfaden für Sponsoren des COMBINE-Projekts 2, veröffentlicht am 11. September 2026, erläutert die Sicherheitsberichterstattung für Studien, die unter mehr als einen der EU-Rechtsrahmen für klinische Prüfungen, Medizinprodukte und IVD fallen. Seine praktische Neuerung besteht in einem Abweichen von den bestehenden Meldefristen auf Leitlinienebene, einschließlich einer Meldefrist von 7 Kalendertagen für Medizinprodukte bei kombinierten Studien.

Das Dokument vom September 2026 wird von der Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG) und der Medical Device Coordination Group (MDCG) gebilligt. Es handelt sich um eine nicht bindende Leitlinie. Sie ändert weder Rechtsvorschriften, noch ersetzt sie die bestehenden Sicherheitsleitlinien oder legt ein separates Umsetzungsdatum fest.

Bestimmen Sie zuerst den rechtlichen Geltungsbereich der Studie

Abschnitt 1 definiert kombinierte Studien als Studien, die unter mehr als eine der folgenden Verordnungen fallen: Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (CTR), Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) und Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR). Eine Arzneimittelprüfung parallel zu einer IVD-Leistungsstudie ist ein Beispiel hierfür; die Definition macht eine Arzneimittelprüfung nicht in jedem Fall zwingend erforderlich.

Dieser Geltungsbereich ist bei der Auswahl des Meldewegs von Bedeutung. CTIS, das Clinical Trials Information System, dient dem CTR-Teil einer Studie. Meldungen zu Medizinprodukten und IVD gehen an die zuständigen nationalen Behörden (NCAs). Das Vorliegen einer kombinierten Studie macht diese Wege nicht untereinander austauschbar.

Für eine Studie, die nur einem einzigen Rechtsrahmen unterliegt, sollte der Leitfaden nicht herangezogen werden, um deren bestehende Meldefristen zu ersetzen. Die Berichterstattung an Ethikkommissionen liegt außerhalb des Geltungsbereichs des Leitfadens, und nationale Anforderungen müssen weiterhin geprüft werden.

Drei voneinander zu trennende Meldewege

Abschnitt 7.3, Seiten 30–34, unterscheidet die folgenden Wege:

Nicht jedes technische Problem ist ein meldepflichtiger DD. Abschnitt 7.2 schließt solche Mängel ein, die zu einem SAE hätten führen können, wenn keine Maßnahme oder Intervention erfolgt wäre oder die Umstände weniger günstig gewesen wären. Neue Erkenntnisse und Folgeinformationen zu meldepflichtigen Ereignissen bedürfen ebenfalls einer Bewertung.

Die produktseitige Empfehlung weicht ausdrücklich von der in den bestehenden Leitlinien festgelegten 2-Tage-Stufe für Ereignisse ab, die auf ein drohendes schwerwiegendes Risiko hinweisen. Abschnitt 2 beschränkt das Abweichen auf Fristen, die durch Leitlinien und nicht durch primäre Rechtsvorschriften festgelegt wurden. Sie schafft die 2-Tage-Stufe für klinische Prüfungen von Produkten im Allgemeinen nicht ab.

Der Leitfaden erlaubt kein Abwarten bei dringenden Risiken

CTR-Artikel 53 verlangt bereits die unverzügliche Benachrichtigung, spätestens jedoch 15 Tage nach Kenntniserlangung, über unerwartete Ereignisse, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Prüfung beeinflussen – abgesehen von Verdachtsfällen unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen. Artikel 54 verlangt gesondert geeignete dringende Sicherheitsmaßnahmen sowie eine unverzügliche Benachrichtigung spätestens 7 Tage, nachdem die Maßnahmen ergriffen wurden.

Dies sind andere Auslöser als beim Fristenlauf für die Produktmeldung. Der Leitfaden erweitert gesetzliche Pflichten nicht und macht eine CTIS-Meldung nicht zum Ersatz für eine Produktmeldung. Abschnitt 6.5 erläutert zudem, dass Doppelberichterstattungen weiterhin erforderlich sein können; eine Delegierung entbindet die einzelnen Sponsoren nicht von ihrer Verantwortung.

Überführen Sie die Leitlinie in einen abgestimmten Meldeplan

Pure Global-Analyse: Erstellen Sie vor der Überarbeitung der Studiendokumente eine Ereignis-zu-Empfänger-Matrix. Ermitteln Sie für jedes Ereignis den geltenden Rechtsrahmen, den Zeitpunkt der ersten Kenntniserlangung, den Empfänger, den Meldeweg und den verantwortlichen Sponsor. Binden Sie einen Eskalationspfad für dringende Risiken und, wo relevant, einen Übergabeprozess zwischen Probenprüfungs- und Behandlungszentren ein. Dadurch wird die Unterscheidung zwischen einer Prüfermeldung, einer Produktmeldung und einer CTR-Benachrichtigung praxistauglich umgesetzt.

Abschnitt 4 empfiehlt ein integriertes Prüfprotokoll, gestattet aber auch separate Dokumente. Die verwendete Terminologie lautet klinischer Prüfplan (CIP) und klinischer Leistungsstudienplan (CPSP). Welche Struktur auch gewählt wird: Stimmen Sie die Abschnitte zur Berichterstattung und den Kommunikationsplan der Co-Sponsoren aufeinander ab. Prüfen Sie auch die nationalen Anforderungen für den jeweiligen Studientyp: Abschnitt 9 hebt Companion-Diagnostika-Studien mit Restproben sowie klinische Prüfungen nach MDR-Artikel 82 als Fälle hervor, die gesonderte Aufmerksamkeit erfordern.

Für weiteren Kontext zu IVD-Studien siehe MDCG 2025-5 zu Leistungsstudien.