UE COMBINE: segnalazioni di sicurezza negli studi combinati
La guida del Progetto COMBINE 2 spiega le segnalazioni di sicurezza per gli studi che interessano molteplici quadri normativi dell'UE. Raccomanda una tempistica di segnalazione di 7 giorni di calendario per i dispositivi, preservando al contempo le notifiche CTR previste dalla legge, i requisiti nazionali e le distinte responsabilità dello sponsor.
La guida per gli sponsor del Progetto COMBINE 2, pubblicata il 11 settembre 2026, illustra la segnalazione di sicurezza per gli studi disciplinati da più di uno dei quadri normativi dell'UE relativi a sperimentazioni cliniche, dispositivi medici e IVD. Il suo cambiamento pratico consiste in una deroga rispetto alle tempistiche di segnalazione stabilite dalle linee guida esistenti, compresa una tempistica di segnalazione per i dispositivi di 7 giorni di calendario per gli studi combinati.
Il documento di settembre 2026 è approvato dal Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG) e dal Medical Device Coordination Group (MDCG). Si tratta di una guida non vincolante. Non modifica la legislazione, non sostituisce le linee guida di sicurezza esistenti, né stabilisce una data di applicazione separata.
Definire innanzitutto l'ambito giuridico dello studio
La sezione 1 definisce gli studi combinati come studi disciplinati da più di uno tra il Regolamento (UE) n. 536/2014 (CTR), il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e il Regolamento (UE) 2017/746 (IVDR). Una sperimentazione clinica di medicinali condotta parallelamente a uno studio delle prestazioni di un IVD costituisce un esempio; la definizione non rende obbligatoria una sperimentazione di medicinali in ogni caso.
Tale ambito rileva nella selezione del canale di segnalazione. Il CTIS, il Clinical Trials Information System, serve la parte dello studio soggetta al CTR. Le segnalazioni relative ai dispositivi e agli IVD sono trasmesse alle autorità nazionali competenti (NCA) pertinenti. L'esistenza di uno studio combinato non rende tali canali intercambiabili.
Per uno studio disciplinato da un solo quadro normativo, la guida non deve essere utilizzata per sostituire le tempistiche di segnalazione vigenti. La rendicontazione ai comitati etici esula dall'ambito di applicazione della guida, e occorre comunque verificare i requisiti nazionali.
Tre percorsi di segnalazione da mantenere distinti
La sezione 7.3, pagine 30–34, distingue i seguenti percorsi:
| Percorso | Eventi coperti | Tempistiche e destinatario |
|---|---|---|
| Da sperimentatore a sponsor | Eventi avversi gravi (SAE) derivanti dalla sperimentazione, dall'indagine clinica o dallo studio delle prestazioni, e difetti dei dispositivi (DD), indipendentemente dal nesso di causalità | Senza indebito ritardo ed entro 24 ore, a meno che il protocollo non disponga diversamente. Il protocollo dovrebbe ripartire i destinatari in presenza di più sponsor. |
| Da sponsor del dispositivo o IVD alle NCA | SAE ragionevolmente e possibilmente correlati al dispositivo oggetto di indagine, all'IVD, al comparatore o alla procedura dell'indagine/studio, oltre ai DD soggetti a segnalazione | La guida raccomanda la segnalazione entro 7 giorni di calendario dal momento in cui lo sponsor ne viene a conoscenza alle NCA MDR/IVDR competenti, utilizzando le linee guida e i modelli MDCG esistenti. |
| Notifica di eventi imprevisti ai sensi del CTR | Eventi che possono incidere sul rapporto beneficio-rischio dello studio combinato, valutati per il canale di notifica del CTR | La guida individua una notifica tramite CTIS entro 15 giorni di calendario. I requisiti di legge del CTR, compresa la notifica senza indebito ritardo, restano applicabili. |
Un DD soggetto a segnalazione non coincide con qualsiasi problema tecnico. La sezione 7.2 include un difetto che avrebbe potuto causare un SAE qualora non si fosse intervenuti o non fosse stata intrapresa un'azione, o se le circostanze fossero state meno favorevoli. Anche i nuovi riscontri e le informazioni di follow-up sugli eventi soggetti a segnalazione richiedono una valutazione.
La raccomandazione riguardante i dispositivi deroga espressamente al livello di 2 giorni previsto dalle linee guida esistenti per gli eventi che indicano un grave rischio imminente. La sezione 2 limita la deroga alle tempistiche stabilite dalle linee guida, anziché dalla legislazione primaria. Essa non abolisce il livello di 2 giorni per le indagini cliniche sui dispositivi in generale.
La guida non consente di attendere per affrontare un rischio urgente
L'articolo 53 del CTR richiede già la notifica di eventi imprevisti che incidono sul rapporto beneficio-rischio della sperimentazione, diversi dalle sospette reazioni avverse gravi e inattese, senza indebito ritardo e non oltre 15 giorni da quando se ne è venuti a conoscenza. L'articolo 54 richiede separatamente adeguate misure urgenti di sicurezza e la notifica senza indebito ritardo, non oltre 7 giorni dopo che le misure sono state adottate.
Si tratta di presupposti diversi rispetto a quelli che regolano i tempi di segnalazione per i dispositivi. La guida non estende gli obblighi di legge né rende la notifica su CTIS un sostituto per una segnalazione relativa ai dispositivi. La sezione 6.5 spiega inoltre che la duplicazione delle segnalazioni può ancora essere necessaria; la delega non solleva ciascuno sponsor dalla propria responsabilità.
Tradurre le linee guida in un piano di segnalazione concordato
Analisi Pure Global: elaborare una matrice evento-destinatario prima di revisionare i documenti di studio. Per ciascun evento, identificare il quadro giuridico applicabile, il momento iniziale di presa di conoscenza, il destinatario, il canale di segnalazione e lo sponsor responsabile. Includere un percorso di escalation per il rischio urgente e un passaggio di consegne tra i centri di analisi dei campioni e i centri di trattamento, ove pertinente. Ciò rende operativa la distinzione tra la segnalazione dello sperimentatore, la segnalazione del dispositivo e la notifica ai sensi del CTR.
La sezione 4 raccomanda un protocollo integrato, ma consente anche documenti separati. La relativa terminologia è piano di indagine clinica (CIP) e piano dello studio delle prestazioni cliniche (CPSP). Qualunque sia la struttura utilizzata, occorre allineare le sezioni relative alle segnalazioni e il piano di comunicazione tra co-sponsor. È inoltre necessario verificare i requisiti nazionali per lo specifico tipo di studio: la sezione 9 evidenzia gli studi su diagnostici di accompagnamento con campioni residui e le indagini ai sensi dell'articolo 82 dell'MDR come casi che richiedono un'attenzione distinta.
Per il contesto correlato relativo agli studi IVD, consultare MDCG 2025-5 sugli studi delle prestazioni.
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