Guia COMBINE da UE esclarece relato de segurança em estudos combinados

O guia do Projeto COMBINE 2 para patrocinadores, publicado em 11 de setembro de 2026, explica a notificação de segurança para estudos abrangidos por mais de um dos marcos regulatórios da UE para ensaios clínicos, dispositivos médicos e IVDs. Sua alteração prática consiste em um afastamento dos prazos de notificação previstos nos guias vigentes, incluindo um prazo de notificação de dispositivos de 7 dias corridos para estudos combinados.

O documento de setembro de 2026 é endossado pelo Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG) e pelo Medical Device Coordination Group (MDCG). Trata-se de uma orientação não vinculante. Ele não altera a legislação, não substitui o guia de segurança vigente nem estabelece uma data de implementação separada.

Estabeleça primeiro o escopo legal do estudo

A Seção 1 define estudos combinados como estudos abrangidos por mais de um dos seguintes diplomas: Regulamento (UE) n.º 536/2014 (CTR), Regulamento (UE) 2017/745 (MDR) e Regulamento (UE) 2017/746 (IVDR). Um ensaio de medicamentos conduzido juntamente com um estudo de desempenho de IVD é um exemplo; a definição não torna obrigatório um ensaio de medicamentos em todos os casos.

Esse escopo é importante no momento de selecionar uma via de notificação. O CTIS, o Clinical Trials Information System, atende à parte do estudo referente ao CTR. As notificações de dispositivos e de IVDs vão para as autoridades nacionais competentes (NCAs) relevantes. A existência de um estudo combinado não torna essas vias intercambiáveis.

Para um estudo regido por apenas um marco regulatório, o guia não deve ser utilizado para substituir seus prazos de notificação existentes. As notificações a comitês de ética estão fora do escopo do guia, e os requisitos nacionais ainda precisam ser verificados.

Três vias de notificação para manter separadas

A Seção 7.3, páginas 30–34, distingue as seguintes vias:

Uma DD notificável não compreende qualquer problema técnico. A Seção 7.2 inclui deficiências que poderiam ter levado a um SAE se nenhuma ação ou intervenção tivesse ocorrido ou se as circunstâncias tivessem sido menos favoráveis. Novos achados e informações de acompanhamento sobre eventos notificáveis também precisam de avaliação.

A recomendação voltada a dispositivos afasta-se expressamente do patamar de 2 dias do guia existente para eventos que indiquem risco grave iminente. A Seção 2 limita esse afastamento aos prazos definidos por guias, e não pela legislação primária. Ela não extingue o patamar de 2 dias para investigações de dispositivos em geral.

O guia não permite aguardar para tratar riscos urgentes

O Artigo 53 do CTR já exige a notificação de eventos inesperados que afetem a relação benefício-risco do ensaio, exceto suspeitas de reações adversas graves inesperadas, sem atraso indevido e o mais tardar em 15 dias após a ciência. O Artigo 54 exige separadamente medidas de segurança urgentes e adequadas e a notificação sem atraso indevido, o mais tardar em 7 dias após a adoção das medidas.

Esses são gatilhos distintos da contagem de prazos para a notificação de dispositivos. O guia não prorroga obrigações estatutárias nem torna a notificação no CTIS um substituto para o relatório de dispositivo. A Seção 6.5 também explica que a notificação em duplicidade ainda pode ser necessária; a delegação não retira a responsabilidade de cada patrocinador.

Transforme as orientações em um plano de notificação acordado

Análise Pure Global: elabore uma matriz de eventos e destinatários antes de revisar os documentos do estudo. Para cada evento, identifique o marco regulatório aplicável, o momento da ciência inicial, o destinatário, a via de notificação e o patrocinador responsável. Inclua um fluxo de escalonamento para riscos urgentes e uma transição entre os centros de teste de amostras e os locais de tratamento, onde aplicável. Isso torna operacional a distinção entre a notificação do investigador, a notificação de dispositivo e a notificação sob o CTR.

A Seção 4 recomenda um protocolo integrado, mas também permite documentos separados. Sua terminologia adota plano de investigação clínica (CIP) e plano de estudo de desempenho clínico (CPSP). Qualquer que seja a estrutura utilizada, alinhe as seções de notificação e o plano de comunicação entre copatrocinadores. Verifique também os requisitos nacionais para o tipo específico de estudo: a seção 9 destaca os estudos de diagnóstico complementar com amostras residuais e as investigações sob o Artigo 82 do MDR como casos que demandam atenção individualizada.

Para o contexto relacionado a estudos com IVD, consulte MDCG 2025-5 sobre estudos de desempenho.