EU COMBINEガイド：複合試験の安全性報告を明確化
COMBINEプロジェクト2ガイドは、複数のEU規制枠組みにまたがる試験の安全性報告について解説しています。本ガイドは、CTRに基づく法定通知、各国の要件、および治験依頼者の個別の責任を維持しつつ、医療機器に関する7暦日の報告タイムラインを推奨しています。
COMBINEプロジェクト2スポンサー向けガイドは、2026年9月11日に公開され、EUの臨床試験、医療機器、およびIVDの規制枠組みのうち複数にまたがる試験を対象とした安全性報告について説明しています。その実務上の変更点は、複合試験を対象とした7暦日の機器報告期限をはじめとする、既存のガイダンスレベルの報告期限からの変更です。
この2026年9月の文書は、臨床試験調整・助言グループ（CTAG）および医療機器調整グループ（MDCG）によって承認されています。これは法的拘束力のないガイダンスです。法令を改正するものではなく、既存の安全性ガイダンスに取って代わるものでも、個別の適用開始日を設定するものでもありません。
まず試験の法的適用範囲を明確にする
セクション1では、複合試験を、規則(EU) No 536/2014（CTR）、規則(EU) 2017/745（MDR）、および規則(EU) 2017/746（IVDR）のうち複数に該当する試験と定義しています。IVD性能試験と並行して実施される医薬品治験はその一例ですが、この定義はすべてのケースで医薬品治験を必須とするものではありません。
この適用範囲は、報告経路を選択する際に重要となります。臨床試験情報システム（CTIS）は、試験のCTR該当部分に対応します。医療機器およびIVDの報告は、関連する各国の所轄官庁（NCA）に対して行われます。複合試験であるからといって、これらの経路を相互に代用できるわけではありません。
単一の枠組みのみに準拠する試験については、本ガイドを適用して既存の報告期限を変更すべきではありません。倫理委員会への報告は本ガイドの対象外であり、各国の国内要件を引き続き確認する必要があります。
明確に区別すべき3つの報告経路
セクション7.3（30–34ページ）では、以下の経路を区別しています：
| 経路 | 対象事象 | 期限および提出先 |
|---|---|---|
| 治験責任医師等からスポンサーへ | 因果関係の有無を問わず、治験、臨床試験または性能試験で生じた重篤な有害事象（SAE）、および機器の不具合（DD） | プロトコルに別段の定めがない限り、不当な遅滞なく、かつ24時間以内。複数のスポンサーが存在する場合、プロトコルで提出先を割り振ることが推奨されます。 |
| 機器またはIVDのスポンサーからNCAへ | 治験用機器、IVD、対照品、または治験／試験の手技に合理的な関連性の可能性があるSAE、ならびに報告対象となるDD | 本ガイドでは、既存のMDCGガイダンスおよびテンプレートを使用し、スポンサーが認知してから7暦日以内に関連するMDR/IVDRのNCAへ報告することを推奨しています。 |
| CTRに基づく予期せぬ事象の通知 | 複合試験のベネフィット・リスクに影響を及ぼす可能性があり、CTR通知経路の対象として評価された事象 | 本ガイドでは、15暦日以内のCTIS通知を示しています。不当な遅滞のない通知を含む、CTRの法的要件は引き続き適用されます。 |
報告対象となるDDは、あらゆる技術的問題を指すわけではありません。セクション7.2には、適切な処置や介入が行われなかった場合、あるいは状況がより不運であった場合にSAEにつながった可能性のある不具合が含まれます。報告対象事象に関する新たな知見やフォローアップ情報についても、評価を行う必要があります。
機器側に関するこの推奨事項は、切迫した重大なリスクを示す事象に対する既存ガイダンスの2日基準から明確に変更されています。セクション2では、この変更の対象を、基本法制ではなくガイダンスによって定められた期限に限定しています。これは、医療機器の臨床試験全般における2日の基準を撤廃するものではありません。
本ガイドは緊急リスクへの対応の先送りを認めていない
CTR第53条は、疑われる予期せぬ重篤副作用（SUSAR）を除き、治験のベネフィット・リスクに影響を及ぼす予期せぬ事象について、認知後、不当な遅滞なく遅くとも15日以内に通知することをすでに義務付けています。また、第54条ではこれとは別に、適切な緊急安全性措置を講じること、およびその措置が講じられた後、不当な遅滞なく遅くとも7日以内に通知することを義務付けています。
これらは、医療機器の報告起算点とは異なるトリガーです。本ガイドは法定義務を延長するものではなく、CTIS通知を機器報告の代用とするものでもありません。また、セクション6.5では、重複報告が依然として必要となる場合があること、および業務の委託によって各スポンサーの責任が免除されるわけではないことが説明されています。
ガイダンスを合意された報告計画へと具体化する
Pure Globalの分析：試験関連文書を改訂する前に、事象と提出先のマトリクス（event-to-recipient matrix）を構築してください。事象ごとに、適用される法的枠組み、初回認知時点、提出先、報告経路、および責任を負うスポンサーを特定します。必要に応じて、緊急リスクへのエスカレーション経路や、検体検査施設と治療実施施設間のハンドオフ（情報引き継ぎ）を含めます。これにより、治験責任医師等からの報告、機器報告、およびCTR通知の区別を実務上機能させることができます。
セクション4では統合プロトコルを推奨していますが、別個の文書とすることも認めています。その用語体系では、臨床試験計画書（CIP）および臨床性能試験計画書（CPSP）が用いられています。どちらの構成を採用する場合であっても、報告に関するセクションと共同スポンサー間の連絡計画を整合させてください。また、特定の試験タイプに関する各国の国内要件も確認してください。セクション9では、残余検体を用いたコンパニオン診断薬（CDx）試験やMDR第82条に基づく臨床試験が、個別に留意すべき事例として強調されています。
関連するIVD性能試験の背景情報については、性能試験に関するMDCG 2025-5をご参照ください。
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