Guide UE COMBINE : notification de sécurité des études combinées
Le guide du Projet COMBINE 2 explique la notification de sécurité pour les études relevant de plusieurs cadres réglementaires de l'UE. Il recommande un délai de notification de 7 jours calendaires pour les dispositifs médicaux, tout en préservant les notifications légales prévues par le CTR, les exigences nationales et les responsabilités distinctes des promoteurs.
Le guide des promoteurs du projet COMBINE 2, publié le 11 septembre 2026, explique la notification de sécurité pour les études relevant de plus d'un des cadres de l'UE relatifs aux essais cliniques, aux dispositifs médicaux et aux DIV. Son évolution pratique constitue un écart par rapport aux délais de notification prévus par les guides d'orientation existants, notamment un délai de notification de 7 jours calendaires pour les dispositifs dans le cadre des études combinées.
Le document de septembre 2026 est approuvé par le Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTAG) et le Medical Device Coordination Group (MDCG). Il s'agit d'un guide non contraignant. Il ne modifie pas la législation, ne remplace pas les guides existants relatifs à la sécurité et ne fixe pas de date distincte de mise en application.
Déterminer d'abord le champ d'application juridique de l'étude
La section 1 définit les études combinées comme des études relevant de plus d'un des règlements suivants : le règlement (UE) n° 536/2014 (CTR), le règlement (UE) 2017/745 (MDR) et le règlement (UE) 2017/746 (IVDR). Un essai sur un médicament mené parallèlement à une étude des performances d'un DIV en est un exemple ; la définition ne rend pas l'essai sur un médicament obligatoire dans tous les cas.
Ce champ d'application est déterminant lors du choix d'une voie de notification. Le CTIS, le Clinical Trials Information System, prend en charge le volet CTR d'une étude. Les notifications relatives aux dispositifs et aux DIV sont adressées aux autorités compétentes nationales (NCA) concernées. L'existence d'une étude combinée ne rend pas ces voies interchangeables.
Pour une étude régie par un seul cadre, le guide ne doit pas être utilisé pour remplacer ses délais de notification existants. La notification aux comités d'éthique ne relève pas du champ d'application du guide, et les exigences nationales doivent toujours être vérifiées.
Trois voies de notification à maintenir distinctes
La section 7.3, pages 30–34, distingue les voies suivantes :
| Voie | Événements couverts | Délai et destinataire |
|---|---|---|
| De l'investigateur au promoteur | Événements indésirables graves (SAE) survenus dans le cadre de l'essai, de l'investigation ou de l'étude des performances, et défectuosités de dispositifs (DD), quel que soit le lien de causalité | Sans retard indu et dans un délai de 24 heures, sauf disposition contraire du protocole. Le protocole devrait désigner les destinataires en cas de pluralité de promoteurs. |
| Du promoteur de dispositif ou de DIV aux NCA | SAE raisonnablement susceptibles d'être liés au dispositif d'investigation, au DIV, au comparateur ou à la procédure de l'investigation/de l'étude, ainsi que les DD à notifier | Le guide recommande une notification dans un délai de 7 jours calendaires à compter de la prise de connaissance par le promoteur auprès des NCA concernées au titre du MDR/IVDR, au moyen des guides d'orientation et modèles existants du MDCG. |
| Notification d'événements inattendus au titre du CTR | Événements susceptibles d'affecter le rapport bénéfice-risque de l'étude combinée, évalués au titre de la voie de notification du CTR | Le guide prévoit une notification dans le CTIS dans un délai de 15 jours calendaires. Les exigences légales du CTR, notamment la notification sans retard indu, demeurent applicables. |
Une DD à notifier ne correspond pas à n'importe quel problème technique. La section 7.2 inclut toute défectuosité qui aurait pu conduire à un SAE si une action ou une intervention n'avait pas eu lieu ou si les circonstances avaient été moins favorables. Les nouveaux éléments et les informations de suivi sur les événements à notifier doivent également faire l'objet d'une évaluation.
La recommandation applicable aux dispositifs s'écarte expressément du palier de 2 jours prévu par les guides d'orientation existants pour les événements indiquant un risque grave imminent. La section 2 limite cette dérogation aux délais fixés par des guides d'orientation, plutôt que par la législation primaire. Elle ne supprime pas le palier de 2 jours pour les investigations cliniques de dispositifs en général.
Le guide ne permet pas d'attendre pour faire face à un risque urgent
L'article 53 du CTR exige déjà la notification sans retard indu, et au plus tard 15 jours après en avoir eu connaissance, des événements inattendus affectant le rapport bénéfice-risque de l'essai, autres que les suspicions d'effets indésirables graves inattendus. L'article 54 exige quant à lui des mesures de sécurité urgentes appropriées et leur notification sans retard indu, au plus tard 7 jours après que les mesures ont été prises.
Ces éléments déclencheurs sont différents de ceux du calendrier de notification des dispositifs. Le guide n'étend pas les obligations légales et ne fait pas d'une notification dans le CTIS un substitut à une notification relative aux dispositifs. La section 6.5 explique également qu'une double notification peut toujours s'avérer nécessaire ; la délégation ne décharge pas chaque promoteur de sa responsabilité.
Transformer les lignes directrices en un plan de notification convenu
Analyse Pure Global : élaborer une matrice événements-destinataires avant de réviser les documents de l'étude. Pour chaque événement, identifier le cadre juridique applicable, le moment de la prise de connaissance initiale, le destinataire, la voie de notification et le promoteur responsable. Prévoir une procédure d'escalade en cas de risque urgent et un passage de relais entre les sites d'analyse des échantillons et les sites de traitement, le cas échéant. Cela rend opérationnelle la distinction entre une notification de l'investigateur, une notification relative au dispositif et une notification au titre du CTR.
La section 4 recommande un protocole intégré, mais autorise également des documents distincts. Sa terminologie utilise le plan d'investigation clinique (CIP) et le plan d'étude des performances cliniques (CPSP). Quelle que soit la structure retenue, il convient d'harmoniser les sections consacrées aux notifications et le plan de communication entre copromoteurs. Vérifiez également les exigences nationales applicables au type d'étude concerné : la section 9 met en avant les études de diagnostics compagnons sur échantillons résiduels et les investigations relevant de l'article 82 du MDR comme des cas nécessitant une attention particulière.
Pour le contexte connexe relatif aux études de DIV, voir MDCG 2025-5 sur les études des performances.
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