Eine Ballonkatheter-Linie über zwei ANVISA-Wege

Ein Hersteller kardiovaskulärer Medizinprodukte beauftragte uns damit, eine Ballonkatheter-Produktlinie nach Brasilien einzuführen: drei Produkte, die in dieselben interventionellen Räumlichkeiten verkauft werden, zwei periphere PTA-Dilatationskatheter und ein koronarer PTCA-Ballon. Das Unternehmen verfügte über ein kompaktes Regulatory-Affairs-Team, einen etablierten Heimatmarkt und einen brasilianischen Plan, der die Produktlinie als ein einzelnes Objekt behandelte – ein Dokumentenset, eine Budgetposition, ein Markteinführungsdatum.

Pure Global fungierte als brasilianischer Registrierungsinhaber für das Programm. Unsere erste Aufgabe bestand darin, dem Kunden mitzuteilen, dass der Plan eine kommerzielle Produktlinie und zwei regulatorische Programme beschrieb und dass die Unterscheidung zwischen ihnen bis in sein Budget, seine Fabrik und seinen Kalender für das nächste Jahrzehnt hineinreichen würde.

Ein Katalog, zwei ANVISA-Türen

Brasilien sortiert den Marktzugang primär nach der Risikoklasse, bevor nach anderen Kriterien unterschieden wird. Unter RDC 751/2022 treten Produkte der Klassen I und II über eine Notifizierung ein, während Produkte der Klassen III und IV eine Registrierung mit inhaltlicher technischer Bewertung erfordern. Unsere ANVISA-Klassifizierungsseite legt das vollständige Regelwerk dar.

Die entscheidenden Regeln für diese Produktlinie sind diejenigen für chirurgisch invasive Produkte. Ein vorübergehend angewendeter Ballondilatationskatheter fällt standardmäßig in Klasse II – es sei denn, er ist speziell für die Verwendung in direktem Kontakt mit dem Herzen oder dem zentralen Kreislaufsystem bestimmt; in diesem Fall ordnen die Regeln ihn Klasse IV zu. RDC 751/2022 überlässt den Begriff „zentrales Kreislaufsystem“ nicht der Interpretation: Es nennt die Gefäße namentlich, und die Koronararterien stehen auf der Liste. Das periphere Gefäßsystem, für das die beiden PTA-Katheter entwickelt wurden, hingegen nicht.

Dieselbe Technologie, hergestellt auf demselben Fertigungsbereich und im selben Verkaufsgespräch vertrieben, gelangte daher über zwei verschiedene Türen nach Brasilien. Die Klassifizierungsanalyse deckte zudem ein Dokumentationsproblem auf, bevor dieses Schaden anrichten konnte. Die globale Zweckbestimmungserklärung des Herstellers deckte alle drei Katheter in einem einzigen Satz über die Dilatation stenotischer Läsionen im Gefäßsystem ab. Diese Formulierung war zu schwammig, um eine Klasse-II-Einstufung für die peripheren Produkte zu halten, und zu vage, um ein Klasse-IV-Dossier zu verankern. Wir haben die Zweckbestimmung Produkt für Produkt neu formuliert, bevor irgendetwas eingereicht wurde, da in Brasilien die Klassifizierung, das Dossier und die Kennzeichnung ausnahmslos daran hängen.

Ein Budget, das auf der falschen Einheit aufbaut

Der kommerzielle Plan enthielt eine einzige staatliche Gebührenposition: eine ANVISA-Gebühr, multipliziert mit drei Produkten. Brasilien erhebt Gebühren jedoch nicht auf diese Weise.

Die Gebühr für die Gesundheitsüberwachung ist an den Gegenstand des Antrags gebunden, nicht an Produkte. Jede Notifizierung ist ein Antrag. Die Registrierung ist ein Antrag. Die Zertifizierung der Fertigungsstätte ist ein eigener Antrag, der separat eingereicht wird. Das gilt auch für genehmigungspflichtige Änderungen und die Verlängerung, die diese Produktlinie in den kommenden Jahren generieren wird. Der fällige Betrag hängt für jeden Antrag von der Wirtschaftlichkeitsklasse des antragstellenden Unternehmens in Brasilien ab – der juristischen Person, die den Antrag tatsächlich einreicht – und reduzierte Klassen gelten nicht automatisch. Der Antragsteller muss seine Unternehmensgröße vorab gegenüber ANVISA nachweisen und jährlich erneut nachweisen, andernfalls findet in der Zwischenzeit die höchste Gebührenklasse auf jeden von ihm eingereichten Antrag Anwendung.

Wir haben „Gebühr mal drei“ durch ein Antragsinventar ersetzt, das bis zum Ende der Gültigkeitsdauer der Registrierung reicht, wobei behördliche Gebühren von unseren Dienstleistungsgebühren getrennt gehalten und für die einreichende Einheit bestätigt wurden. Die Korrektur war weniger wegen ihres Umfangs als wegen ihrer Struktur von Bedeutung: Ein Programm, dessen Budget pro Produkt kalkuliert wird, wird einen Marktzugang der Klasse IV immer zu niedrig ansetzen, da die meisten der dadurch generierten Anträge überhaupt keine Produktanträge sind.

Der Notifizierungsweg reicht weniger ein, als er erfordert

Die beiden peripheren Katheter durchliefen das Notifizierungsverfahren, und der Hersteller erwartete eine Formalität. Die Einreichung selbst ist beinahe eine: ein Formular, eine legalisierte Erklärung des rechtlichen Herstellers, die den brasilianischen Antragsteller zur Vertretung und Vermarktung der Produkte ermächtigt, Konformitätsnachweise, sofern eine spezifische technische Vorschrift gilt, sowie die Veröffentlichung.

Was jedoch keine Formalität ist, ist das, was dieser Weg als bereits vorhanden voraussetzt. Der Inhaber der Notifizierung muss ein vollständiges, aktuelles technisches Dossier vorhalten und dieses für Inspektionen der Gesundheitsüberwachung vorlegen; ANVISA kann dieses anfordern, sobald Fragen auftreten. Die Dossierstruktur für ein Medizinprodukt der Klasse II deckt im Wesentlichen dieselben Bereiche ab wie eine Registrierungsakte: Risikomanagement, die Liste der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen, physikalische und mechanische Charakterisierung, Materialcharakterisierung, Biokompatibilität, Sterilisationsvalidierung, Verpackungsvalidierung und Haltbarkeit, Gebrauchstauglichkeit, eine Zusammenfassung der klinischen Evidenz und relevante klinische Literatur. Der Unterschied zwischen den beiden Wegen besteht nicht darin, was vorhanden sein muss. Er besteht darin, wer es liest und wann.

Das eine Detail bei der Einreichung, das tatsächlich Probleme bereitete, war eher dokumentarischer als technischer Natur. Die Ermächtigungserklärung des Herstellers muss konsularisch beglaubigt oder mit einer Apostille versehen sein und darf, wenn sie keine angegebene Gültigkeit besitzt, nicht älter als zwei Jahre sein. Mehrere der legalisierten Originale in den Akten des Unternehmens lagen außerhalb dieses Zeitfensters, und eine Legalisation ist keine Angelegenheit, die innerhalb einer Woche erledigt ist. Wir haben diese Kette frühzeitig neu angestoßen, sodass sie zu keinem Zeitpunkt zum kritischen Pfad wurde. Unsere Fallstudie zur Einweg-Endoskopie verfolgt den Notifizierungsweg über ein größeres Portfolio hinweg.

Neuaufbau der Koronar-Akte, damit sie gelesen werden konnte

Das Dossier der Klasse IV wird eingereicht, nach einem definierten Inhaltsverzeichnis strukturiert und von einem Gutachter geprüft. Für einen Koronarballon bedeutete dies eine Evidenzkette, die für sich selbst stehen musste: Charakterisierung und Leistung gemäß den für Ballondilatationskatheter geltenden Normen – Nenn-Berstdruck, Durchmesser in Abhängigkeit vom Fülldruck, Ballon-Ermüdung, Deflationszeit – zusammen mit Biokompatibilität, Sterilisationsvalidierung, Verpackungs- und Haltbarkeitsvalidierung, der Zusammenfassung der klinischen Evidenz sowie der brasilianischen Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung.

Fast alles davon war vorhanden. Was nicht vorhanden war, war die Übereinstimmung zwischen den einzelnen Teilen. Die Konformitätstabelle in der Gebrauchsanweisung, die Größentabelle im Verkaufskatalog und die Modellliste in der technischen Akte waren über mehrere Produktgenerationen hinweg separat gepflegt worden und stimmten an den Rändern der Produktpalette nicht mehr überein. Auf der Notifizierungsseite war diese Unstimmigkeit von niemandem geprüft worden. Auf der Registrierungsseite werden diese Dokumente nebeneinander gelesen, und die Gebrauchsanweisung wird auf dem Portal von ANVISA veröffentlicht, wo ein brasilianischer Anwender sie mit dem vor ihm liegenden Etikett vergleichen kann. Die Abstimmung dieser Dokumente war unspektakuläre Arbeit, die vor der Einreichung erfolgen musste und nicht erst als Reaktion auf eine behördliche Nachforderung.

BGMP machte aus einer Produkteinreichung ein Fabrikprogramm

Die Zulassung der Klasse IV hängt von etwas ab, das kein Produktdossier liefern kann: einem ANVISA-Zertifikat der Guten Herstellungspraxis für den Fertigungsstandort, wobei die zugrunde liegenden Anforderungen durch RDC 665/2022 und die Zertifizierungsmechanismen durch RDC 687/2022 festgelegt werden. Unsere Seite zu brasilianischen Vorschriften erläutert den Rahmen.

Der Hersteller betrachtete diesen Punkt als erledigt. Das Unternehmen nahm am MDSAP teil, und ANVISA akzeptiert Berichte aus anerkannten Auditprogrammen anstelle einer eigenen Inspektion. Zwei Merkmale der Zertifizierungsregeln machten diese Annahme jedoch unvollständig.

Erstens: der Geltungsbereich. Ein Auditbericht stützt eine Zertifizierung nur dann, wenn er innerhalb der drei Jahre vor Antragstellung ausgestellt wurde und die im Zertifizierungsantrag genannten Risikoklassen sowie Produktionslinien abdeckt. Ein Bericht, der den Standort im Allgemeinen oder lediglich dessen Klasse-II-Produktion abdeckte, würde die Koronar-Linie nicht tragen.

Zweitens: welche Standorte zählen. Die Zertifizierung bezieht sich auf Fertigungseinheiten, die das Endprodukt herstellen oder die Endfreigabe zusammen mit mindestens einem Produktionsschritt durchführen. Entwicklung, Vertrieb, Sterilisation, Verpackung und Kennzeichnung sind als eigenständige Aktivitäten ausgeschlossen – das Verpacken eines als steril deklarierten Produkts in sein Sterilbarrieresystem wird jedoch als Produktionsschritt behandelt, wodurch der Standort dieser Tätigkeit in den Geltungsbereich gezogen wird. Bei einem sterilen Einwegkatheter entscheidet diese Unterscheidung darüber, welche Adressen auf dem Antrag erscheinen.

Daher haben wir den Produktionsablauf des Koronarprodukts Standort für Standort kartiert, ermittelt, welche Einheiten in der Zertifizierung genannt werden mussten, und die Auditnachweise vor jeglicher Einreichung mit diesen Einheiten und Klassen abgeglichen. Der Antrag selbst ist ebenso sehr eine Offenlegung wie eine technische Übung: Er verlangt das Standortlayout, ein Produktionsfließdiagramm, das angibt, welche Schritte wo stattfinden, die vollständige Liste der an diesem Standort hergestellten Produkte – einschließlich des Produkts mit dem höchsten Risiko, das dort hergestellt wird, selbst wenn es in Brasilien nie verkauft wird – sowie jede behördliche Inspektion oder jedes Audit an diesem Standort in den vorangegangenen drei Jahren samt Schlussfolgerungen und etwaigen darauffolgenden behördlichen Maßnahmen. Offene Feststellungen benötigen einen Nachweis über deren Abschluss. Die Zusammenstellung dieser Historie ist Aufgabe des Herstellers, und sie ist vor einem Antrag weitaus einfacher als währenddessen.

Zwei kritische Pfade, eine Zulassungsbedingung

Eine Registrierung kann erst erteilt werden, wenn ein gültiges Zertifikat für den Standort veröffentlicht wurde. Sie kann auf Basis des Zertifizierungsantrags eingereicht und geprüft werden: Das Zertifizierungsprotokoll wird sowohl für die Antragstellung als auch für den Beginn der Analyse akzeptiert, und erst die finale Genehmigung ist an das Zertifikat geknüpft.

Diese Bestimmung entscheidet über die Ausgestaltung eines Programms der Klasse IV. Als Wasserfall interpretiert – zuerst die Fertigungsstätte zertifizieren, dann das Dossier verfassen – steht das Projekt so lange still, wie die Zertifizierung dauert. Als zwei kritische Pfade verstanden, schreiten Dossier und Zertifizierung gemeinsam voran, wobei das Zertifikat eine Bedingung ist, die bis zum Ende der Prüfung erfüllt werden muss, anstatt eine Zugangsvoraussetzung zu Beginn darzustellen. Wir haben die Arbeitsstränge auf diese Weise durchgeführt, wobei die Abhängigkeit zwischen ihnen explizit gesteuert und nicht bloß vorausgesetzt wurde.

Derweil wiesen die peripheren Produkte keinerlei Zertifizierungsabhängigkeit auf. Da die Programme getrennt und nicht in einem einzigen Marktstart gebündelt wurden, wurden die beiden Notifizierungen der Klasse II in 2024 unter unserer brasilianischen Entität veröffentlicht, ohne die Arbeiten an der Fertigungsstätte des Koronarprodukts abwarten zu müssen.

Das abgeschlossene Programm hinterließ zwei Zeitpläne in einer Produktlinie

Das Mandat endete damit, dass sich alle drei Katheter rechtmäßig unter einem Zulassungsinhaber auf dem brasilianischen Markt befanden: zwei Notifizierungen der Klasse II, veröffentlicht in 2024, in Kraft ohne vorgesehenes Ablaufdatum, und eine Registrierung der Klasse IV für das Koronarprodukt, die ab 2025 mit einer Laufzeit von zehn Jahren aktiv ist. Die öffentlichen Aufzeichnungen von ANVISA bestätigen die Klassen, Zulassungswege und den aktuellen Status.

Was der Hersteller nun betreibt, ist nicht ein einziger Lebenszyklus, sondern zwei.

Die Notifizierungen laufen nie ab und sind von der Verlängerung ausgenommen, das dahinterstehende Dossier muss jedoch aktuell gehalten werden. Änderungen werden gemäß der Änderungstaxonomie von ANVISA eingereicht – genehmigungspflichtig, sofortige Umsetzung oder nicht meldepflichtig. Die Registrierung läuft zehn Jahre nach der Veröffentlichung ab, und ihre Verlängerung muss in einem Zeitfenster beantragt werden, das zwölf Monate vor Ablauf öffnet und sechs Monate vor Ablauf schließt, wobei zu diesem Zeitpunkt ein gültiges Standortzertifikat vorliegen muss. Dieses Zertifikat folgt einem deutlich kürzeren Zyklus als die Registrierung – zwei Jahre oder vier Jahre, wenn es auf MDSAP basiert –, sodass eine zehnjährige Genehmigung auf einem zwei- bis vierjährigen Zertifizierungsrhythmus aufbaut. Jede spätere Änderung des Fertigungsstandorts oder die Ergänzung eines Modells im Datensatz der Klasse IV ist selbst an ein veröffentlichtes Zertifikat geknüpft.

Selbst die Zeitpläne für die Kennzeichnung weichen voneinander ab. Brasiliens UDI-Anforderungen sind nach Risikoklassen gestaffelt: Das Datum der Klasse IV vom 10. Juli 2025 ist bereits verstrichen, während Produkte der Klasse II Zeit bis zum 10. Januar 2027 haben. Eine kommerzielle Linie, zwei Stichtage für Kennzeichnungsänderungen. Die Pflichten zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen und Vigilanz gelten hingegen über den Zulassungsinhaber für alle drei Produkte.

Was wir einem vergleichbaren Hersteller raten würden

Klassifizieren Sie, bevor Sie Ihr Budget festlegen, und klassifizieren Sie Produkt für Produkt. Eine gemeinsame Technologie, eine gemeinsame Fertigungslinie und ein gemeinsamer Kunde ergeben keinen gemeinsamen Zulassungsweg: In Brasilien kann allein die vorgesehene Anatomie eines von drei Produkten in die höchste Klasse einstufen und alles Nachgelagerte verändern.

Betrachten Sie die Zertifizierung des Fertigungsstandorts als Unternehmensprogramm mit eigenen Ressourcen und Vorlaufzeiten, und prüfen Sie, was Ihre bestehenden Auditnachweise tatsächlich abdecken – Klassen, Fertigungslinien, Daten und Adressen –, bevor Sie davon ausgehen, dass sie das von Ihnen registrierte Produkt abdecken. Erstellen Sie dann den Post-Market-Zeitplan vor der Zulassung, denn ein Portfolio unterschiedlicher Risikoklassen erlegt Ihnen Verpflichtungen auf, die an unterschiedlichen Terminen für Produkte fällig werden, die Ihr Vertriebsteam als eine Einheit betrachtet.

Beginnen Sie mit unserer Brasilien-Marktseite, erfahren Sie, wie wir kardiovaskuläre Medizinprodukte unterstützen, oder sprechen Sie mit unserem Team über die Produktlinie, deren Einführung Sie planen.