1つのバルーンカテーテル製品ラインにおける2つのANVISA申請経路

ある心血管機器メーカーから、バルーンカテーテル製品ラインをブラジルへ導入したいとのご相談をいただきました。同じインターベンション室向けに販売される3製品、すなわち2製品の末梢用PTA拡張カテーテルと1製品の冠動脈用PTCAバルーンです。同社はコンパクトな薬事チームと確立された自国市場を有しており、ブラジルの計画ではこの製品ラインを単一の対象（1つの文書セット、1つの予算項目、1つの発売日）として扱っていました。

Pure Globalは本プログラムのブラジル登録ホルダーとして対応いたしました。私たちの最初の仕事は、同社の計画が1つの商業製品ラインと2つの規制プログラムを記述していること、事故およびその差異が今後10年間にわたり同社の予算、工場、およびスケジュールにまで影響を及ぼすことをお伝えすることでした。

1つのカタログ、2つのANVISAの扉

ブラジルでは、市場参入ルートを何よりも先にリスククラスによって分類します。RDC 751/2022に基づき、クラスIおよびIIの機器は届出により参入できますが、クラスIIIおよびIVの機器には実質的な技術評価を伴う登録が必要となります。当社のANVISA分類ページでは、規則の全体像を記載しています。

本製品ラインにおける決定的な規則は、外科的侵襲性機器を対象とするものです。一時的に使用されるバルーン拡張カテーテルは、原則としてクラスIIに分類されます。ただし、心臓または中枢循環系と直接接触して使用することを特定の使用目的とする場合は除かれ、その場合、規則によりクラスIVに分類されます。RDC 751/2022は「中枢循環系」を解釈に委ねるのではなく、具体的に血管名を挙げており、冠動脈はそのリストに含まれています。2製品のPTAカテーテルが対象とする末梢血管系は含まれていません。

したがって、同じ技術を用い、同じ製造現場で作られ、同じ営業活動で販売される製品でありながら、2つの異なる扉を通ってブラジル市場へ参入することになりました。また、この分類分析により、文書化の問題が深刻化する前に発覚しました。メーカーのグローバルにおける使用目的の記述は、血管内の狭窄病変を拡張するという1つの文章で3つのカテーテルすべてを包括していました。その表現は、末梢向け製品のクラスIIの立場を保持するには大まか過ぎ、クラスIVの申請ファイルを裏付けるには曖昧過ぎました。ブラジルでは分類、申請ファイル、およびラベル表示のすべてが使用目的から導き出されるため、申請前に製品ごとに使用目的を書き直しました。

誤った単位に基づいて組まれた予算

商業計画には、ANVISAの手数料に3製品を乗じた1つの政府費用項目が計上されていました。ブラジルではそのような課金方法は行われません。

衛生監視検査手数料は製品に対してではなく、申請件名に対して課されます。各届出は1件の申請です。登録も1件の申請です。製造所認定も個別に提出される独自の申請です。今後数年間にわたり本製品ラインで発生する必要な承認変更や更新についても同様です。それぞれに支払うべき金額は、ブラジルにおける申請会社（実際に申請を行う法人）の経済的規模区分によって異なり、軽減区分は自動的には適用されません。申請者は事前にANVISAに対して自社の規模を立証し、毎年再立証しなければならず、さもなければその間に提出するすべての申請に最大規模の区分が適用されます。

当社は「手数料×3」を、登録の有効期間終了までに発生する申請インベントリに置き換え、政府手数料と当社のサービス料を区別した上で、申請法人について確認しました。この修正の重要性は金額の大きさよりもその構造にありました。製品単位で予算を組むプログラムでは、発生する申請の大部分が製品申請そのものではないため、クラスIVの参入計画を常に過小に見積もることになります。

届出ルートは要求される要件よりも提出書類が少ない

2製品の末梢用カテーテルは届出手続きを経ることになり、メーカーは形式的な手続きと予想していました。申請作業自体はほぼ形式的なものです。申請書、製造元（legal manufacturer）がブラジルの申請者に代表権および製品の販売権を付与することを示す公認証明付きの宣言書、特定技術規則が適用される場合の適合性証拠、および官報公示で構成されます。

形式的ではないのは、このルートが「既に所有している」と前提している内容です。届出保持者は完全かつ最新の技術ファイルを保持し、衛生監視検査のために提示しなければならず、疑義が生じた場合にはANVISAから提出を求められることがあります。クラスII機器の技術ファイルの構成は、登録申請ファイルと実質的に同じ領域（リスクマネジメント、基本安全・性能要件のリスト、物理的・機械的特性評価、材料特性評価、生物学的安全性、滅菌バリデーション、包装バリデーションおよび有効期間、ユーザビリティ、臨床エビデンスの要約、関連する臨床文献）を網羅しています。2つのルートの違いは、何が存在しなければならないかではなく、誰が、いつそれを読むかにあります。

問題となった唯一の申請要件は、技術的なものではなく書類上の問題でした。メーカーの授権宣言書は領事認証またはアポスティーユを取得する必要があり、有効期間が記載されていない場合、2年以内のものでなければなりません。同社が保管していた認証済み原本のうち数件はこの期間を過ぎており、公認証明の取得は同じ週内に完了するような作業ではありません。当社はこの手続きラインを早期に再開したため、クリティカルパスになることはありませんでした。当社の使い捨て内視鏡のケーススタディでは、より大規模なポートフォリオにおける届出ルートの事例を取り上げています。

評価に耐えうる冠動脈用ファイルの再構築

クラスIVの申請ファイルは、定義された目十分に沿って構成されて提出され、審査官による評価を受けます。冠動脈用バルーンにおいては、バルーン拡張カテーテルに適用される規格に対する特性評価および性能（定格破裂圧、拡張圧に対する外径変化、バルーン疲労、脱気時間）に加え、生物学的安全性、滅菌バリデーション、包装および有効期間のバリデーション、臨床エビデンスの要約、ならびにブラジル仕様のラベル表示および取扱説明書など、単独で成り立ち得るエビデンスチェーンが求められました。

必要なエビデンスのほぼすべてが存在していました。存在しなかったのは、各構成要素間の整合性でした。取扱説明書内のコンプライアンスチャート、販売カタログのサイズマトリクス、および技術ファイル内のモデルリストは、数世代の製品にわたって個別に管理されており、ラインナップの端で一致しなくなっていました。届出ルートでは、そのような不一致が誰からも審査されることはありませんでした。一方、登録ルートでは、これらの文書が突き合わせて参照される上、取扱説明書はANVISAのポータルサイトに公開され、ブラジルのユーザーが手元のラベルと比較できるようになります。それらの整合性を取る作業は地道なものでしたが、照会事項への対応としてではなく、申請前に完了させておくべき作業でした。

BGMPにより製品申請が工場プログラムへと発展

クラスIVの承認は、製品ファイルだけでは提供できない要素、すなわち製造所を対象とするANVISA製造管理および品質管理に関する基準（GMP）適合認定書に依存します。その根拠となる要件はRDC 665/2022により、認定の手続きはRDC 687/2022により規定されています。当社のブラジル規制ページでそのフレームワークを解説しています。

メーカー側はこの要件をクリア済みと考えていました。同社はMDSAPに参加しており、ANVISAは自国の査察の代わりに認められた監査プログラムからの報告書を受け入れているためです。しかし、認定規則における2つの特徴により、その認識は不十分なものとなっていました。

第一に、スコープ（適用範囲）です。監査報告書が認定の根拠として認められるのは、申請の直前3年以内に発行され、かつ認定申請で指定されたリスククラスおよび製造ラインをカバーしている場合に限られます。工場全体を一般的な対象とした報告書や、クラスII製品の製造のみをカバーした報告書では、冠動脈用製品ラインをカバーすることはできません。

第二に、対象となる製造所の範囲です。認定は、最終製品を製造する、または少なくとも1つの製造工程とともに最終出荷判定を行う製造ユニットに対して付与されます。設計、流通、滅菌、包装、およびラベル表示は単独の活動としては除外されますが、無菌と宣言された製品を無菌バリアシステムに包装する作業は製造工程として扱われ、その作業が行われる拠点が対象範囲に含まれることになります。単回使用の無菌カテーテルにおいて、この区別によって申請書に記載すべき住所が決定されます。

そこで当社は、冠動脈用製品の製造フローを拠点ごとにマッピングし、認定申請に記載すべきユニットを特定した上で、申請前にそれらのユニットおよびリスククラスに対する監査証拠を照合しました。申請手続き自体は、技術的な評価であると同時に開示作業でもあります。製造所のレイアウト、どの工程がどこで行われているかを示す製造フローチャート、その製造所で作られている全製品のリスト（ブラジルで販売されない製品であっても、そこで製造されている最高リスククラスの製品を含む）、および過去3年間にその製造所で実施されたすべての規制査察または監査（その結論およびその後に取られた規制措置を含む）の提出が求められます。未解決の指摘事項には是正完了の証拠が必要です。その履歴を取りまとめる作業はメーカー側の義務であり、申請中に対応するよりも申請前に行う方が格段に容易です。

2つのクリティカルパス、1つの承認条件

製造所の有効な証明書が発行されるまでは、登録は付与されません。ただし、認証申請に基づいて申請および審査を進めることが可能です。認証プロトコルは申請受理および審査開始の両方で受け入れられ、最終的な承認のみが証明書の取得を条件としています。

この規定がクラスIVプログラムの構造を決定づけます。ウォーターフォール（工場を認証し、その後にドシエを作成する）として捉えると、認証取得にかかる期間中、プロジェクトは停滞することになります。一方、2つのクリティカルパスとして捉えれば、ドシエ作成と認証手続きは並行して進み、証明書は審査開始時のゲートではなく、審査終了までに満たすべき条件となります。私共は、両ワークストリーム間の依存関係を単に仮定するのではなく明示的に管理しながら、そのように運用いたしました。

一方、末梢系製品には認証への依存性が全くありませんでした。1つの上市プロジェクトに一括してまとめるのではなくプログラムを分離したため、冠動脈製品の工場対応を待つことなく、弊社のブラジル法人名義で2つのクラスII届出が 2024 に発行されました。

完了したプログラムにより、1つの製品ラインに2つの規制スケジュールが残る結果に

本支援業務は、3種類のカテーテルすべてが1つのホルダーのもとでブラジル市場に合法的に導入されて終了いたしました。内訳は、2024 に発行され有効期限の定めのない有効な2つのクラスII届出と、2025 から有効で有効期間10年の1つのクラスIV冠動脈製品登録です。ANVISA の公開情報により、これらのクラス、申請ルート、および現在の状況が確認されています。

製造元が現在運用しているのは、1つではなく2つのライフサイクルです。

届出には有効期限がなく更新も免除されていますが、その背景となるドシエは常に最新の状態に保つ必要があり、変更は ANVISA の変更分類（要承認、即時実施、または報告不要）に従って提出されます。登録は発行から10年で有効期限が切れるため、有効期限の12か月前から6か月前までの期間内に更新を申請する必要があり、その時点で有効な製造所証明書を保持していなければなりません。この証明書は登録よりもはるかに短いサイクル（2年、MDSAPに基づく場合は4年）で更新されるため、10年間の承認は2〜4年の認証周期の上に成り立っています。その後に行う製造所の変更やクラスIVの記録へのモデル追加自体も、発行済みの証明書を条件としています。

レーベルのスケジュールさえも分かれています。ブラジルの UDI要件 はリスククラスごとに段階的に導入されています。クラスIVの期限である 2025 年 7 月 10 日はすでに過ぎていますが、クラスII医療機器には 2027 年 1 月 10 日までの猶予があります。1つの商用ラインに対し、レーベル変更の期限が2つ存在することになります。対照的に、市販後サーベイランスおよびビジランス の義務は、ホルダーを通じて3つの機器すべてに共通して適用されます。

同様のメーカーにお伝えしたいこと

予算を組む前にクラス分類を行い、製品ごとに分類を行ってください。技術、生産ライン、顧客層が共通していても、規制ルートが共通になるとは限りません。ブラジルでは、対象とする解剖学的部位の違いだけで3つの製品のうち1つが最高クラスに移行し、それ以降のすべてのプロセスが変わる可能性があるためです。

製造所の認証取得は、独自のインプットとリードタイムを伴う社内プログラムとして扱い、登録対象の製品がカバーされていると仮定する前に、既存の監査証跡が実際に何をカバーしているか（クラス、生産ライン、日付、住所）を確認してください。そして、承認前に市販後管理のスケジュールを設計してください。リスククラスが混在するポートフォリオでは、商業チームが単一の製品と捉えている製品であっても、異なる日付で義務が発生するためです。

まずは弊社の ブラジル市場ページ をご覧いただくか、心血管用医療機器 における支援体制をご確認いただくか、あるいは上市を計画されている製品ラインについて 弊社チームにご相談 ください。