クラスIII皮膚充填剤：適用範囲からPSURまでのEU MDRプログラム

ヒアルロン酸皮膚充填剤（ダーマルフィラー）の製造企業が、社内で「書類上の作業プロジェクト」と位置付けていた案件を携えて当社にご相談に来られました。その製品群は欧州外の美容系代理店を通じて販売されており、製造実績は長く、生体適合性ファイルも厚みのあるものでした。社内計画では、欧州連合（EU）における申請をカタログ全体を網羅する1つの申請として扱い、既存の文書が大部分の役割を果たすと想定していました。

しかし、その計画はEU法の単一の規定によって頓挫しました。MDR（欧州医療機器規則）の下では、顔面に注入されその場に留まるゲルはインプラント（植込み型医療機器）とみなされ、吸収性のものは本規則における最高リスククラスに分類されます。同社が単なる申請作業とみなしスコープを設定していたものは、インプラント等級の認証プログラムだったのです。

カタログ全体で単一の規制プロジェクトとはなり得ない

製品を分類（classification）する前に、まず該当性評価（qualification）を行わなければなりませんでした。医療目的を有しない製品について、MDRは医療機器の定義から開始するのではなく、附属書XVIの記述から開始します。そしてMDCG 2023-5 では、該当性評価が分類に先行することが明記されています。グループ 3 は、皮下、粘膜下、皮内への注射またはその他の導入法により、顔面その他の皮膚または粘膜の充填を目的とする物質および器具を対象としており、シリンジやローラーが前充填されている場合、その導入手段は並行して販売される付属品ではなく機器の一部とみなされます。当社の美容機器に関するページでは、附属書XVIのより広い枠組みについて解説しています。

この記述に照らし合わせると、同社の製品カタログは2つに分裂しました。ボリュームアップ用ゲルは充填製品であり、該当性を満たしていました。一方、その横で販売されていた皮膚保湿およびバイオリバイタリゼーション（生体活性化）用注入剤は該当しませんでした。MDCG 2023-5 では、バイオリバイタリゼーション、保湿、コラーゲン合成を目的としたメソセラピー製品を、施術後用美容液やマイクロニードリング機器とともに、附属書XVI製品に一切該当しない品目として挙げています。これらの製品にはグループ 3 を通じてMDRに適合するルートが存在せず、発売スコープから除外され、他のEU法の下で個別に評価されることになりました。

この検証作業は逆の方向にも作用しました。2つの製品記述には、疾患や症状の矯正に関する治療目的のように聞こえる標榜（クレーム）が含まれていました。これらの標榜をそのまま放置した場合、製品は附属書XVIのトラックから外れ、異なるエビデンス要求が伴う医療機器のトラックへと移動することになります。当社は製品ごとに1つの意図する目的（intended purpose）の記述を策定し、薬事担当部門および事業部門の双方からその同一の一文に対して承認を得た上で確定（フリーズ）させました。分類、臨床評価、ラベル表示、および公的サマリーはすべてこの一文から生成されるため、後から変更するには多大な費用がかかります。

クラスIIIに分類された理由は吸収性にある

同社は、非吸収性（永久的）な製品については厳格な審査が行われ、体内で分解されるゲルについてはより軽微な審査で済むと考えていました。しかし、附属書VIIIのルール 8 はその逆の規定となっています。インプラント型機器および長期使用の外科侵襲性機器は、生物学的効果を有する場合、または全体的もしくは主として吸収される場合を除きクラスIIbに分類され、それらに該当する場合はクラスIIIとなります。MDCG 2023-5 はまさにこの区分を本製品群に適用しています。すなわち、非吸収性皮膚充填剤はクラスIIb、吸収性皮膚充填剤はクラスIIIとなります。体内で消失する製品の方が高いクラスに該当するのは、吸収プロセスこそが規制においてエビデンスを求めている対象だからです。

インプラント機器としての該当性は、マーケティング上の記載からではなく、MDR独自の定義に由来するものでした。臨床的介入によって体内に完全に導入され、術後もその場に留まることが意図されている機器はインプラント機器と定義され、その定義には全体的または部分的に吸収される機器が明記されています。この単一の単語が、インプラントカード、エキスパートパネル、そして後述するトレーサビリティ義務を伴うことになったのです。

同社のロードマップには、3つ目の分類上の課題が存在していました。それは、ベースとなるゲルに局所麻酔薬を配合した変異製品（バリエーション）です。ルール 14 の下では、単独では医薬品に該当する物質を一体化させ、その物質が機器に対して補助的に作用する機器はクラスIIIに分類され、適合性評価において当該物質に関する諮問手続（コンサルテーション）が伴います。当社は、この製品にラインナップ全体の進捗ペースを左右させるのではなく、初回申請からは除外しておくことを推奨しました。MDR分類ルールは、これらの疑問に対してカテゴリ名からではなく、製品そのものから回答を導き出します。

申請ファイルを受理できる認証機関の選定

クラスIIIでは自己宣言のルートは存在しません。認証は認証機関を通じて行われ、同機関は品質マネジメントシステムを評価した上で、各機器の技術文書を審査します。同社が最初に発した質問は、どの機関が最も費用が安いかというものでした。しかし真に重要だった質問は、そもそもどの機関がこの種の機器に対して指定されているかということでした。なぜなら指定権限はコードによって指定範囲（スコープ）が決定されており、美容グループにおける非能動型インプラント製品は多くの機関のスコープ外となっているからです。当社はスコープに基づいて候補を絞り込み、次いでその機関が当該グループの申請を受け付けているか否かで選別を行いました。

スケジューリングが2つ目の制約要因であり、これは製造企業の発売計画ではなく、認証機関のカレンダーに依存するものです。審査能力（キャパシティ）不足は長年にわたり欧州の認証プログラムにおける決定的な制約となってきました。規則（EU）2026/977はその後、適合性評価の主要段階について統一された最長時間枠を定めたため、順番待ち自体は解消されないものの、スケジュール予測の精度は向上しました。当社は、技術文書が必要とされる前に品質システムが監査に対応できる状態を整え、臨床関連作業についても認証機関から要請されてから始めるのではなく、両作業と並行して進められるようプログラムの順序付けを行いました。

計画に含まれていなかったエキスパートパネル

クラスIIIインプラント機器の場合、認証機関は臨床評価に関して自機関のみで結論を出すことはできません。第 54 条により、同機関は臨床評価諮問手続を実施することが義務付けられています。その審査報告書は欧州のエキスパートパネルに送付され、証明書が発行される前に科学的見解（scientific opinion）が出される場合があります。

ここでは2つの免除規定の適用が一般的に想定されがちですが、そのどちらも利用できませんでした。同一の製造企業が同一の意図する目的で既に市販している機器を改変した機器に対する免除規定は、非医療目的の適応（インジケーション）には適用されません。なぜなら、それらの適応は旧指令のスコープ外であったためであり、医療目的製品で以前取得したCEマークをそのまま引き継ぐことはできないからです。また、臨床評価の原則が共通仕様（CS）に規定されている機器タイプに対する免除規定も適用されません。附属書XVI製品の共通仕様には臨床評価の原則が記述されていないためです。その結果、小規模な美容ラインであっても他の高リスクインプラントと同様の諮問段階に直面することになり、同社は発売計画を確約する前にその結論を得る必要がありました。

同等性計画の破綻

同社の臨床戦略はわずか2文で構成されていました。「ヒアルロン酸フィラーに関する公表文献を引用し、周知のCEマーク取得済みフィラーに対する同等性を主張する」というものです。この両方を撤回しなければなりませんでした。

医療目的を有しない製品について、第 61 条第 9 項は、臨床的ベネフィットを示す要件を性能（パフォーマンス）を示す要件へと転換し、類似の医療機器からの既存の臨床データへの依拠が正当に理由付けされない限り、臨床試験（clinical investigation）を実施しなければならないと規定しています。共通仕様およびMDCG 2023-6 はその扉の大部分を閉ざしています。医療目的のない製品と医療機器との間の同等性の立証は、治療対象となる疾患の重症度や病期といった臨床的基準が非医療分野には存在しないため、一般に完了させることができません。他社製品へ依拠することはさらに困難です。なぜならMDRでは、その他社の技術文書に対する完全かつ継続的なアクセス権を認める契約が義務付けられており、この市場の競合他社がそのような契約を締結することはあり得ないからです。

残されたのは、同社自身が所有できるエビデンスでした。当社は、実証可能な性能、および共通仕様において本グループに対して挙げられている危害（ハザード）――移動（マイグレーション）、炎症、肉芽腫、感染、神経および血管損傷、壊死、失明――を中心に臨床評価計画を再構築し、エビデンスがパンフレットではなくリスクファイルに対応するようにしました。製造販売後臨床フォローアップ（PMCF）は、後から記入するだけの様式としてではなく、エビデンスの供給源として計画に組み込まれました。共通仕様では非分解性物質の存在に関する長期データの収集も義務付けられているため、本件においてこの点は極めて重要となります。

商業チームが想定していなかったラベル

共通仕様書（CS）は、ラベルおよび取扱説明書（IFU）の記載内容の一部を直接規定しており、ブランドを引き立てるようには書かれていません。ラベルには「非医療目的：」（non-medical purpose:）という文言と、それに続く当該目的の説明を記載する必要があります。また、ラベル上で最も大きな太字のフォントを使用して、本機器は国内法に基づき資格を付与された、または認定された適切なトレーニングを受けた医療従事者のみによって投与されるべきであること、および18歳未満の者には使用してはならないことを明記しなければなりません。

取扱説明書はさらに詳細な記載を要求しています。成分の濃度、分子量範囲、粒子径、および架橋度を一覧表示する必要があり、これらは同社が従来機密情報として扱ってきた製法上の詳細にあたります。さらに、残留リスク、好ましくない副作用、および禁忌事項をカバーする一般読者向けの独立した別添文書を含める必要があり、施術者が被施術者ごとに注射部位、回数、および注入量を記録できるスペースを設けなければなりません。投与および安全な使用に関するトレーニングの提供と、ユーザーがそれを利用できるようにすることが義務付けられています。

本機器は埋め込み型機器であり、フィラーは第18条が免除対象とするインプラントの種類に含まれないため、各加盟国が定める言語によるインプラントカードおよび患者向け情報の作成も成果物となりました。当社は翻訳プロセスを中心とした一元管理されたマスターセットを1つ構築し、他地域で使用されていた販売代理店作成のアートワークを廃止しました。

企業名が記載される公開文書

第32条では、クラスIII機器および埋め込み型機器に対して安全性と臨床性能の要約（SSCP）が義務付けられています。技術文書とは異なり、これは非公開のファイルではありません。認証機関が評価の際にこれを検証し、EUDAMEDに公開されます。患者が本機器の投与を直接受けるため、医療従事者向けのセクションに並んで、患者向けに書かれたセクションが必要とされました。

上市のあり方を形作った2つの影響がありました。企業が公開要約に含めたいいかなる性能に関する主張も、まず技術文書に存在していなければならず、その過程でいくつかのマーケティング表現が取り除かれました。また、製造事業者が翻訳を所有（責任を負う）することになります。機器が特定の加盟国市場に出荷される前に、要約とその翻訳がEUDAMEDに登録されていなければなりません。展開ロードマップ（どの国にどの順序で参入するか）は、単なる営業上の意思決定にとどまらず、言語リストが添付された薬事上の成果物となりました。

4つのグループが負うべき義務

この製品ラインは、すべてクラスIIIの4つのBasic UDI-DI機器グループとして欧州市場に展開されており、当社のEU法人が製造業者の欧州授権代理人として機能しています。

認証取得時に始まった義務は、製品カタログの規模が小さくなったからといって軽減されるわけではありません。クラスIII機器には、少なくとも年に1回の定期安全性最新報告（PSUR）が必要です。MDRの最終形態は、EUDAMEDを通じた認証機関への提出と、所管官庁による認証機関の評価の閲覧ですが、市販後調査およびビジランスのモジュールが必須となるまでの間、報告書は認証機関と合意した適用可能な経過措置チャネルに従います。公開要約は、年次の臨床評価によって更新が必要であることが示された際に改訂されます。市販後臨床フォローアップ（PMCF）は継続的に実施されます。第88条に基づくトレンド報告は、重篤でないインシデントおよび予想される好ましくない副作用の統計的に有意な増加を対象とします。病院ではなく美容クリニックに販売される注射剤にとって、これは独自の苦情処理システムを運用していない顧客を経由する情報収集ルートを構築することを意味しました。追跡可能性（トレーサビリティ）の義務は流通チャネルにも及びます。経済事業者は供給または受領したクラスIII埋め込み型機器のUDIを保持しなければならず、加盟国は医療機関に対しても同様の対応を義務付ける必要があります。当社の市販後調査ページでは、これらの義務が供給するシステムについて説明しています。

企業成長の段階における教訓は明快です。この製造業者の薬事上の業務量は、製品数ではなくリスククラスによって決定されたということです。4つの機器グループであっても、40のグループであっても、同じ臨床、認証、透明性、ビジランスの仕組みが要求され、小規模なチームはその仕組みを構築するか購入するかのどちらかを選択することになります。

フィラー製品ラインの欧州展開を目指す場合

まず意図する使用目的（Intended Purpose）を記述し、それを管理文書として取り扱ってください。該当性、クラス、エビデンス、およびラベル表示のすべてがそこから派生するためです。注入され、その場にとどまるすべての製品について、インプラントと同等の義務が生じるものと想定してください。認証機関の見積価格表を確認する前に、その指定スコープを確認してください。医療機器との同等性に基づいて臨床計画を構築しないでください。そして、市販後の定期的な運用体制をプロジェクトの終了処理ではなく、恒久的な事業運営コストとして維持してください。美容用注射剤の欧州上市を計画されている場合は、そのルートと必要とされるエビデンスについて当社のチームにご相談ください。