1つの造影剤注入用消耗品カタログから24のEUDAMED機器グループへ

滅菌済み単回使用の造影剤注入用消耗品の製造業者が、カタログと1ページに収まる計画を携えて当社の相談に訪れました。同社は、電動インジェクタから患者へヨード造影剤を搬送するディスポーザブル製品群（高圧シリンジ、コイルチューブ、逆流防止弁付き患者ライン、充填・移送セット、複数患者用デイセット）を販売しているほか、それらのディスポーザブル製品が対応する3種類のインジェクタシステムも販売していました。そのEU向け計画の内容は、1つの商業的ファミリー、1つの技術文書、1つの証明書、1つのEUDAMED登録エントリーの下に、数百件の発注コードが紐付くというものでした。

最終的に完了したプログラムでは、当社のEU代理人のもとで​24の機器グループ​が登録され、全製品が上市されました。具体的には、チューブおよびラインセットを網羅する21のクラスIIaグループと、注入システムを網羅する3つのクラスIIbグループです。元の計画にはこのような構造はほとんど存在しておらず、その当初計画と最終結果との間にある隔たりこそが、本事例のテーマです。

発注書用に整理されたカタログ

そのカタログは販売用の資料でした。インジェクタのプラットフォーム別、バンドル別、地域別の包装数量別、プライベートブランドパートナー別で分類されており、それらの区分のうちどれが薬事上の区分に該当するのかを問われた者はこれまで誰もいませんでした。登録対象製品のリストを求めた際、当社に提出されたのは注文可能な製品のリストでした。

Basic UDI-DIはそのような仕組みではありません。MDCG 2018-1 では、同一の使用目的、リスククラス、ならびに必須のデザインおよび製造特性を共有する機器を関連付けるキーとして記述されており、包装やラベル表示とは独立したものです。つまり、取引単位の現物に表示されることは一切ありません。プラットフォームのブランディング、バンドル構成、包装サイズなどはそのリストに含まれていません。

最初の修正は方向性を正すことでした。SKU数とグループ数は異なる測定基準であり、カタログの複雑さの大部分は上方ではなく下方へと解決されます。MDRのもとでは、パッケージに含まれる機器の数量変更には、ラベルに印刷されるモデルレベルの識別子である新しいUDI-DIが必要となるのであり、新しいグループが必要となるわけではありません。製造業者が個別の規制対象物になると予想していた参照情報の大部分は、単にグループ内の追加のUDI-DIに過ぎませんでした。

ラインセットがクラスIであったことは一度もない

これらのディスポーザブル製品は、何年もの間、一般的な非侵襲的チューブとして取り扱われ、クラスIとして自己宣言されていました。しかし、その解釈が成り立つのは、他の分類ルールが一切適用されない場合のみです。附属書VIIIのルール2では、最終的な輸液、投与、または体内への導入を目的として液体を導流するための非侵襲的機器が、クラスIIa、IIb、またはIIIの能動型機器に接続される可能性がある場合、それらをクラスIIaに分類すると規定しています。これらのラインは、クラスIIbのインジェクタに接続されるために存在しています。

2つの実施ルールが残された抜け道を塞ぎました。アクセサリーは共に使用される機器とは別に独自の基準で分類されるため、ライン類はインジェクタのクラスを継承することも、デフォルトでクラスIに留まることもありません。また、複数のルールが適用される場合は、最も厳しいルールが適用されます。MDR分類ルールによって消耗品はクラスIIaに分類され、それまで認証機関の審査を受けたことがなかった製品ラインに認証機関が介入することになりました。

これは単なる分類上の発見にとどまりませんでした。リスククラスはBasic UDI-DIを定義する3つの基準の1つであるため、クラスの修正は、1つのグループも画定されないうちに、単一グループ計画を無効化することを意味しました。

1つのファミリー名、複数の異なる薬事上の結論

修正後のクラスにおいてさえ、「1つのファミリー、1つのグループ」という考え方は基準に照らし合わせると維持できませんでした。使用目的やリスククラスと並んで、グループ単位で規定される特定の属性群が存在します。機器が植込み型か、能動型か、再使用可能な手術用器具か、測定機能を備えているか、医薬品やヒト・動物由来物質を含有しているか、そして医薬品の投与または除去を目的としているか、といった点です。Basic UDI-DIを共有するすべての機器は、これらのすべての質問に対してまったく同じ回答を持たなければなりません。

この最後の属性がファミリーを分解することになりました。ヨード造影剤はEU法において医療機器ではなく医薬品とみなされますが、カタログ内では一律に扱われていませんでした。造影剤の経路に配置される患者ライン、生理食塩水専用のライン、そしてボトルから薬液を吸引し患者には到達しない充填セットは、同じ質問に対してそれぞれ異なる3つの回答となります。使用目的の違いによってカタログは再び細分化され、滅菌済対非滅菌という形態の違いによってさらに3回目の細分化が行われました。

逆の過ちを犯していれば、より大きなコストがかかっていた

ファミリーが解体されるのを見た製造業者の本能的反応は、安全を期すためにカタログの各参照情報に個別のBasic UDI-DIを割り当てようとすることでした。当社はこれに反対しました。なぜなら、グループは単なるデータベースの行ではないからです。それは、下流のすべてのプロセスにおいて測定基準となる単位なのです。

MDCG 2019-13 では、認証機関のサンプリング審査における機器を、1つのBasic UDI-DIに関連付けられた単一または複数の機器と定義しています。この同一の識別子が、証明書、EU適合宣言書、技術文書、ならびにビジランスおよび市販後調査の様式に記載されます。数百ものグループを作成するということは、いかなる規則も要求していない区分けのために、数百のサンプリング候補と、整合性を維持し続けなければならない数百の記録が発生することを意味していました。

過度に広範なグループ化にもコストがかかります。1つのグループに多数のバリアントが含まれる場合、技術文書の審査において、それらの差異がどのように対処され、そのすべてが要求事項を満たしているかを証明しなければなりません。どちらの過ちもコストを伴うものであり、単に請求元が異なるというだけに過ぎません。

そこで当社は、好みではなくバリアントマトリクスを構築しました。カタログ内の境界候補ごとに、それが使用目的、リスククラス、グループレベルの属性、または必須のデザインもしくは製造特性（流路の材質、滅菌方法、耐圧性能、コネクタシステム、バリデーション済み製造プロセスを変化させる製造所変更など）を変更するものかどうかを検証しました。同一シリーズ内の長さ、包装数量、発注コードといった非本質的な差異に過ぎないものは、個別のUDI-DIとして同一グループ内に留めました。その結果導き出されたのが、チューブおよびラインセットにおける21のグループと、注入システムにおける3つのグループでした。

クラスの分裂は双方で異なる影響をもたらした

1つの臨床ワークフローを構成するクラスIIaとクラスIIbの2つの部分は、同じ法的義務の大小違いなどではなく、その違いはグループ化に直接的な影響を及ぼします。

クラスIIa機器の場合、認証機関は、機器のカテゴリー（認証機関の指定範囲に使用されるMDAおよびMDNコード）ごとに少なくとも1つの代表機器について技術文書を審査します。クラスIIb機器の場合は、欧州医療機器命名法の第4レベルであるジェネリック機器グループごとに1つの代表機器が対象となります。区分が異なるため、同じ証明書であっても、それぞれでサンプリング対象の集団の構成が異なり、証明書の有効期間を通じて各区分内の一定割合の機器がサンプリング審査されることになります。

インジェクタ側では、さらにもう1つのルールが計算を変えました。医薬品の投与を目的とする能動型機器はルール12に該当し、これに該当する場合、第54条に定める臨床評価相談手続きが適用されます。そして、MDCG 2019-13 では、臨床評価はサンプリングの対象ではなく、すべての機器、すなわちすべてのBasic UDI-DIごとに評価されなければならないと明確に規定されています。したがって、統合は消耗品側よりもシステム側において格段に大きな意味を持ちます。見た目の整理整頓ではなく、この非対称性こそが、21の消耗品グループと並んで3つのシステムグループが存在する理由なのです。

証明書、適合宣言書、および登録記録における対象機器の整合

手順の順序に関する規則が、製造業者の計画の盲点を突くことになりました。機器が適合性評価の対象となる場合、製造業者が認証機関に申請を行う前にBasic UDI-DIを割り当てなければなりません。その後、認証機関はそれを証明書に記載し、EUDAMEDにおいて登録情報が正確であることを確認します。当初の計画では、グループ化を認証取得後に処理すべき登録上の手続きに過ぎないと捉えていました。

しかし、そうすることはできません。証明書の適用範囲は対象となる機器を明確に特定しなければならず、各証明書はそこに記載されたBasic UDI-DIに関連付けられたすべての機器を特定し、網羅します。適合宣言書には、Basic UDI-DIとともに、製品名および販売名、製品コード、カタログ番号、またはその他の明確な参照情報が記載されます。申請後にグループ化を変更するということは、単にデータベースを編集するということではなく、証明書の手続きを再開することを意味します。

そのため、当社は川上の段階で構造を確定させ、3つの異なるチームによって管理されていた3つのリスト — 証明書の適用範囲、適合宣言書の参照情報、およびEUDAMED機器記録 — を調整・一致させ、最終的にそれらが同じ用語で同じ機器を記述するように仕上げました。

アートワークはレコードのようにスケールしません

24件のレコードは限られた数値です。ラベルのアートワークはそうではありません。製造者情報は、機器が提供される各加盟国によって定められたEU公式言語で提供されなければならず、欧州代理人の名称および住所は、すべてのリファレンスおよび規制ラベルが提供される包装階層（単一または複数）にわたって、ラベル上に表示されていなければなりません。

さらに悪いことに、アートワークの変更は印刷上の事象ではなく規制上の事象です。名称または商号、機器のバージョンまたはモデル、単回使用の表示、滅菌包装、使用前の滅菌の必要性、包装内の機器の数量、あるいはラテックスやDEHP含有などの重要な警告事項の変更には、新しいUDI-DIが必要となります。MDCG 2018-1 は、誤認を引き起こす可能性がある場合には色や言語の変更によっても新しいUDI-DIが必要になることがあると付け加えており、例としてコネクタのカラーコードを挙げています——これは、コントラストラインがトロリー上でその耐圧定格を示すのと全く同じ仕組みです。

フタル酸エステルで可塑化された流体経路においては、これらの義務が交差します。重量比で 0.1% を超えるCMR物質または内分泌撹乱物質を含有する機器には、それらを含有している旨のラベル表示を行わなければならないため、樹脂の変更は、ラベルの変更、UDI-DIの変更、そして——それが重要な製造特性に及ぶ場合は——グループ（製品群）レベルの課題に同時に該当することになります。

私たちが納品したのはスプレッドシートではなくルールです

このようなプログラムの後に発生する失敗パターンは、製品を変更する担当者とレコードを維持管理する担当者が異なるために、正確だったデータベースが静かに陳腐化していくことです。

そのため、納品物は当社のプロジェクトではなく規制そのものに連動した3つの階層（ティア）を持つ変更管理ルールでした。新しいUDI-DIを必要としないデータ要素の変更は、30日以内にレコードに反映されなければなりません。新しいUDI-DIを必要とする変更は、変更後の機器が市場に出荷（上市）されるまでにデータベースに登録されている必要があり、これにより事後タスクではなく上市の前提条件となります。そして、意図した目的、リスククラス、あるいは設計や製造上の重要な特性の変更はBasic UDI-DIにかかわる課題であり、これはデータベース上の議論である前に認証書に関する議論です。その周囲には、市場に出回っている機器のデータが引き続き正確であることを定期的に検証すること、および割り当てられた識別子のリストを技術文書とともに保管することという、定常的な義務が存在します。

御社の製品カタログがこのような構成である場合

ここから得られる教訓が3つあります。適合性評価を申請する前に、文書化されたバリアント（仕様違い）マトリックスに基づいてグループ化を決定してください。申請後に方針を変更するコストは、認証書の適用範囲（スコープ）で測定されるためです。意図した目的やクラスだけでなく、グループ基準の属性も確認してください。特に薬剤投与用消耗品においては、医薬品該当性の検討だけでも、価格表上では均一に見える製品ファミリーが分割されることがよくあります。また、新規登録と同時に維持管理のための体制づくりにも予算を確保してください。バリアントが多い製品カタログは絶えず変更を発生させ、すべての変更に管理上の階層（ティア）が存在するためです。

大規模な消耗品ポートフォリオをEU MDRの医療機器グループにマッピングされている場合は、アーキテクチャが固まってしまう前に当社のチームにご相談ください。