Ein Onkologie-Assay-System, mehrere regulatorische Objekte in Vietnam

Ein Hersteller quantitativer Onkologie-Diagnostika beauftragte uns damit, sein Tumormarker-Immunoassay-System nach Vietnam zu bringen. Das System war in der Art gewöhnlich, wie es erfolgreiche Laborprodukte üblicherweise sind: Assay-Reagenzien, die zusammen mit passenden Kalibratoren geliefert werden, ein gemeinsam damit bestelltes Set an Qualitätskontrollmaterialien, einige unterstützende Verbrauchsmaterialien und eine Analyseplattform, die die Ziellabore bereits nutzten. Der kommerzielle Plan war detailliert. Der regulatorische Plan bestand aus einer einzigen Zeile im Launch-Deck — den Assay registrieren.

Zwei zentrale Zulassungen sind nun unter dem Namen unserer vietnamesischen Gesellschaft für dieses System rechtskräftig in Kraft: eine für die Assay-Reagenzien und Kalibratoren, die andere für die dazugehörigen Qualitätskontrollmaterialien. Um den Abstand zwischen dem einzeiligen Plan und diesen beiden behördlichen Registrierungsnachweisen geht es in diesem Fall.

Der Plan zählte Produkte; Vietnam zählt regulatorische Objekte

Der Katalog des Herstellers beschrieb ein Produkt. Sein regulatorisches Budget, seine Gespräche mit Händlern und sein Markteinführungsdatum basierten alle auf dieser Zählweise. Vietnam registriert jedoch keine Kataloge. Das Land registriert Medizinprodukte unter definierten Gruppierungskategorien — Produktfamilie, System, Set, IVD-Testkit oder IVD-Cluster — und jede Kategorie unterliegt ihren eigenen Bedingungen. Eine Produktfamilie erfordert eine gemeinsame Zweckbestimmung und Risikoklasse; ein System oder IVD-Testkit kann kompatible Komponenten kombinieren, die zusammen für einen gemeinsamen Zweck verwendet werden; ein IVD-Cluster folgt eigenen Kriterien bezüglich Klasse, Methodik und Kategorie. Diese Unterscheidungen sind von größerer Bedeutung als das kommerzielle Wort „System“, wie unser Leitfaden zur Klassifizierung und Gruppierung in Vietnam erläutert.

Das erste Arbeitsergebnis war daher kein Dossier. Es war ein Bestandsverzeichnis: was genau auf den vietnamesischen Markt gebracht werden sollte. Ausformuliert löste sich „der Assay“ auf in die Reagenzien und ihre Kalibratoren, die Kontrollmaterialien als separat bestelltes Produkt mit eigenen Katalognummern und Chargen, unterstützende Artikel zur Durchführung des Arbeitsablaufs sowie ein Analysegerät, das der Hersteller weder besaß noch lieferte. Diese Liste — und nicht die Produktbroschüre — bestimmte, wie viele Dossiers existierten, welche Behörden diese erhalten würden und wie der Ablauf der Markteinführung auszusehen hatte.

Festlegung der Klasse vor dem Einfrieren der Einreichungsarchitektur

Vietnam setzt keinen benannten Drittanbieter für die Klassifizierung ein. Gemäß Dekret 98/2021/ND-CP in der geänderten Fassung führt der Inhaber der Registrierungsnummer die Klassifizierung durch, veröffentlicht diese und ist dafür verantwortlich. Das ist bedeutender, als es klingt: Wenn eine Klassifizierung das Risikoniveau eines Produkts zu niedrig ansetzt, verlangt das Dekret nicht einfach eine korrigierte Einreichung. Es sieht vor, das Inverkehrbringen zu stoppen, unter dem falschen Ergebnis freigegebene Produkte zurückzurufen, freigegebene Mengen dem Zoll zu melden und erneut mit der korrekten Klasse einen Antrag zu stellen.

Das Team des Herstellers kannte die Klassifizierungsregeln gut genug, um darüber zu stolpern. Kalibratoren, die für die Verwendung mit einem IVD-Reagenz bestimmt sind, übernehmen die Klasse dieses Reagenzes, und Kontrollmaterialien mit zugewiesenen Werten tun dasselbe — daher, so die Argumentation, seien Kalibratoren und Kontrollen bereits durch das abgedeckt, was auch immer der Assay war. Die erste Hälfte davon ist korrekt und entspricht den an das AMDD angeglichenen Bestimmungen Vietnams in Rundschreiben 05/2022. Die zweite Hälfte verwechselt ein Klassifizierungsergebnis mit einem Einreichungsergebnis. Das Teilen einer Klasse führt nicht dazu, dass zwei Produkte in einem Antrag zusammengefasst werden; es bedeutet lediglich, dass für beide dieselbe Tür gilt.

Wir arbeiteten die Regeln Objekt für Objekt durch und hielten die Begründung für jedes einzelne fest, einschließlich der unterstützenden Artikel, die in den niedrigeren Klassen landeten. Erst dann durfte die Einreichungsarchitektur — wie viele Dossiers, in welcher Form, an wen — eingefroren werden.

Zwei Türen, zwei Behörden, ein Programm

Die Klassifizierungsmatrix teilte das Projekt auf zwei Behördenebenen auf. Produkte niedrigerer Klassen werden als Erklärungen angewendeter Standards bei der provinziellen Gesundheitsbehörde eingereicht. Für die Assay-Reagenzien und Kalibratoren sowie die Kontrollmaterialien war jeweils das zentrale Registrierungsverfahren des Gesundheitsministeriums für importierte In-vitro-Diagnostika der Klasse C/D erforderlich, basierend auf einer technischen Akte nach dem ASEAN CSDT-Format. Zwei Dossierformate, zwei Behörden, zwei administrative Rhythmen innerhalb eines Programms. Unser Überblick über die Vorschriften in Vietnam stellt beide Wege ausführlich dar.

Der Instinkt des Kunden war es, mit den provinziellen Erklärungen zu beginnen, da diese am schnellsten zusammengestellt werden konnten, und die zentralen Anträge folgen zu lassen, sobald sich das lokale Team eingearbeitet hatte. Wir plädierten für die umgekehrte Reihenfolge. Nichts aus dem provinziellen Paket generiert eigenständig Umsatz — ein Labor kann einen Tumormarker-Assay nicht mit Waschpuffer betreiben — und der zentrale Weg ist derjenige, der historisch gesehen viel Zeit in Anspruch genommen hat, sodass die Regierung die Übergangsgenehmigungen für den Import wiederholt verlängert hat, bis die zentrale Bearbeitung aufgeholt hatte, zuerst durch Dekret 07/2023 und erneut durch Dekret 04/2025. Die zentralen Dossiers führten den Zeitplan an; die provinziellen Erklärungen wurden so getaktet, dass sie zeitgleich mit ihnen eintrafen.

Warum die Kontrollen zu einer separaten Zulassung wurden

Der Hersteller ging davon aus, dass alles, was zusammen mit dem Assay verwendet wird, in der Akte des Assays enthalten sein könne. Vietnams Leitfaden zur Gruppierung erlaubt zwar Kontrollen und Kalibratoren innerhalb eines IVD-Testkits, wenn die Komponenten dazu bestimmt sind, gemeinsam für einen spezifischen Zweck verwendet zu werden, und das Produkt als ein entsprechendes Kit oder System präsentiert wird. Eine Kontrolle stellt daher nicht automatisch eine separate Registrierung dar, nur weil ihre unmittelbare Aufgabe in der Qualitätskontrolle besteht.

Die Grenze in diesem Programm ergab sich aus der tatsächlichen Produktarchitektur. Die Reagenzien und Kalibratoren wurden als ein einziges Assay-Objekt geliefert und gekennzeichnet. Die Qualitätskontrollmaterialien waren ein separat bestelltes Produkt mit eigenem Namen, eigenen Katalognummern, Chargen, Haltbarkeiten und Dokumentationen der zugewiesenen Werte; die Kennzeichnung wies sie nicht als Bestandteile eines einzigen registrierten Kits aus. Wir haben beide Gruppierungswege geprüft. Die Kontrollen im Assay-Objekt zu belassen, hätte erfordert, dass die kommerzielle Struktur und die Kennzeichnungsstruktur zu etwas geworden wären, was sie nicht waren. Eine separate zentrale Zulassung entsprach der Art und Weise, wie das Produkt geliefert und gepflegt wurde — und so lauten die beiden Einträge heute.

Dies frühzeitig zu erkennen, veränderte die Arbeit, anstatt sie nur zu erweitern: zwei Produktnamen, die abgeglichen werden mussten, zwei Kennzeichnungssätze, zwei intern konsistent zu haltende Dossiers und zwei Lebenszyklen, die es zu verwalten galt. Hätte man dies erst während der Einreichung entdeckt, hätte dies bedeutet, die Architektur neu aufzubauen, während das Markteinführungsdatum bereits öffentlich bekannt war.

Wiederaufbau der Nachweiskette, die das Dossier tatsächlich verlangt

Die technische Dokumentation des Herstellers war dort stark, wo sein Heimatmarkt den größten Druck ausgeübt hatte: Präzision, Linearität und Messbereich, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen, Interferenz sowie Probenhandhabung. Zwei Lücken waren hier von Bedeutung.

Erstens: Rückführbarkeit der Kalibrierung. Vietnams Katalog der Grundlegenden Anforderungen verlangt, dass dort, wo die Leistung eines Produkts von Kalibratoren oder Kontrollmaterialien abhängt, die Rückführbarkeit der ihnen zugewiesenen Werte über das Qualitätsmanagementsystem sichergestellt ist. Die Akte beschrieb die Kalibratoren des Assays als rückführbar auf eine interne Master-Charge und hörte dort auf. Wir forderten die Kette selbst an: woran die zugewiesenen Werte verankert sind, wie jeder neuen Charge ein Wert zugewiesen und gegenüber der vorherigen verifiziert wird und wer innerhalb des Qualitätsmanagementsystems für dieses Verfahren verantwortlich ist.

Zweitens waren die Kontrollen als Produktionsmaterial und nicht als Produkt mit einem Dossier behandelt worden. Ihre chargenspezifischen Wertblätter befanden sich in den Herstellunterlagen, und ihre Stabilitätsnachweise waren nie in der Form zusammengestellt worden, die ein CSDT erwartet — Angaben zur Echtzeit- und In-Use-Stabilität deklariert, belegt und auf die gekennzeichneten Lagerbedingungen abgestimmt. Beide Lücken mussten vom Hersteller geschlossen werden, und deren Schließung machte den Hauptteil der technischen Arbeit aus. Vietnam prüft das zentrale Dossier anhand einer festen Vorlage, wobei die CSDT-Bewertung Teil des Antrags selbst ist; daher war die interne Konsistenz zwischen den beiden Dossiers eine Anforderung und keine Frage des Stils.

Die Zertifikatsfrage, Objekt für Objekt gestellt

Vietnams Liste für zentrale Dossiers nennt In-vitro-Diagnostika-Reagenzien, Referenzsubstanzen und Kontrollmaterialien ausdrücklich: Sie verlangt ein von einer zuständigen vietnamesischen Behörde auszustellendes Qualitätsbewertungszertifikat, es sei denn, das Produkt fällt unter eine Ausnahme, und Rundschreiben 05/2022 ergänzt diese Ausnahmen — beispielsweise wenn das Produkt ein Freiverkaufszertifikat (Certificate of Free Sale) von einer der dort genannten ausländischen Behörden besitzt.

Der Hersteller verfügte über ein Freiverkaufszertifikat und ging davon aus, dass dieses alles abdeckte, was er versendete. Es nannte die Produktlinie des Assays. Ausnahmen dieser Art werden jedoch Produkt für Produkt ausgelegt, sodass die Zertifikatsabdeckung jedes Objekts anhand des Ausnahmetextes überprüft werden musste und die Zertifikate sowie deren Übersetzungen so organisiert werden mussten, dass sie genau dem entsprachen, was tatsächlich eingereicht wurde.

Dieselbe Disziplin galt für die schnellere Option. Vietnams beschleunigtes Verfahren existiert innerhalb des Registrierungsweges für die Klasse C/D — es ist kein Weg, eine provinzielle Erklärung zu beschleunigen — und die Berechtigung hängt von der Zulassung des spezifischen Produkts in einem anerkannten Referenzmarkt ab. Sie wird für jedes Objekt einzeln bewertet und niemals einer Produktfamilie gewährt, nur weil ein Mitglied die Voraussetzungen erfüllt.

Vietnamesische Kennzeichnung für Phiolen, deren Werte sich mit jeder Charge ändern

Vietnamesische Etiketten müssen vor dem Inverkehrbringen angebracht sein und die Gebrauchsanweisung muss in vietnamesischer Sprache vorliegen sowie die Zulassungsdetails enthalten, wie in unserem Leitfaden zur Kennzeichnung in Vietnam beschrieben. Bei einem quantitativen System besteht die praktische Schwierigkeit in kleinen Behältnissen und sich verändernden Zahlen: Kalibrator- und Kontrollphiolen tragen chargenspezifisch zugeordnete Werte, die sich mit jeder Produktionscharge ändern.

Wir haben das Kennzeichnungspaket so aufgebaut, dass die Dokumentation der chargenspezifischen Werte als Produktionsdokumentation und nicht als Änderung der zugelassenen Akte behandelt wird, und haben den Änderungskatalog im Voraus aufgeteilt — welche Überarbeitungen innerhalb der Zehn-Arbeitstage-Frist des Dekrets selbst angezeigt werden und welche substanziell genug sind, um eine erneute Erklärung oder Registrierung zu erfordern. Ein Hersteller, der diese Grenze nicht vor dem Launch gezogen hat, zieht sie gewöhnlich mitten in einer Chargenfreigabe.

Was das Labor vom ersten Tag an benötigte

Eine Zulassung nur für Reagenzien wäre ein rechtmäßiges, aber unbrauchbares Ergebnis gewesen. Ein Labor kann einen quantitativen Onkologie-Assay nicht ohne die von seiner Qualitätsrichtlinie geforderten Kontrollen in den Routinebetrieb übernehmen, und generische Kontrollen sind nicht austauschbar mit Materialien, deren Werte auf den Assay abgestimmt sind. Die beiden zentralen Akten wurden daher als ein einziger Arbeitsstrang geführt: eine Nachweismatrix, eine Benennungskonvention, eine Einreichungsarchitektur, ein Änderungssteuerungsplan, wobei die provinziellen Erklärungen so getaktet wurden, dass kein Teil des Arbeitsablaufs ohne die Teile eintraf, von denen er abhängt.

Beide zentralen Zulassungen sind in Kraft, werden von unserer vietnamesischen Niederlassung gehalten, und das System kann als System verkauft werden.

Zwei Akten wie eine führen

Zulassungen nach dem Dekret 98 haben im Allgemeinen keine feste Laufzeit. Das macht einen Verlängerungskalender überflüssig und ersetzt ihn durch fortlaufende Pflichten, die unser Leitfaden zur Marktüberwachung in Vietnam ausführlich behandelt: Vigilanzpflichten, die ein potenzielles schwerwiegendes Risiko von einem tatsächlichen Vorkommnis unterscheiden, Änderungsanzeigen, die vietnamesische Kennzeichnung und Gebrauchsanweisungen, die mit dem zugelassenen Produkt abgestimmt bleiben, sowie Rückverfolgbarkeitsaufzeichnungen, die vom Inhaber aufbewahrt werden — was in einem Markt ohne vollständiges nationales UDI-System bedeutet, dass die Chargendisziplin die Rückverfolgbarkeit trägt.

Zwei Akten für ein Laborsystem fügen dem Ganzen eine weitere Regel hinzu. Jede vorgeschlagene Änderung wird vor ihrer Umsetzung anhand beider Akten bewertet, denn eine Überarbeitung, die die Reagenz-Akte stillschweigend von der Kontroll-Akte entfernt, führt dazu, dass der Hersteller zwei Zulassungen besitzt, die nicht mehr dasselbe System beschreiben.

Wenn Ihr System diesem ähnelt

Beginnen Sie eher an der Laborbank als bei der Preisliste: Benennen Sie jeden Gegenstand, den Sie in Verkehr bringen möchten, klassifizieren Sie jeden einzelnen anhand der aktuellen vietnamesischen Vorschriften und entscheiden Sie erst dann, wie viele Anträge vorliegen und welche Behörde diese erhält. Betrachten Sie Kalibratoren und Kontrollmaterialien als evidenztragende Produkte, nicht als Verpackung. Und stimmen Sie die Abfolge der Einreichungen darauf ab, was ein Labor tatsächlich benötigt, um den Test vom ersten Tag an durchzuführen.

Wir führen diese Arbeit als lokaler Registrierungsinhaber durch, nicht als Einreichungsagent — lesen Sie in unserer IVD-Praxis und auf der Marktseite für Vietnam nach, wie die Zusammenarbeit strukturiert ist, oder sprechen Sie mit unserem Team über Ihr eigenes Assay-System.